s表示，并采用单因素方差分析(ANOVA)进行比较。计数资料以频数/率表示，并采用χ2检验进行比较。采用Cox回归模型分析ASCVD患者中HUA与CKD的交互作用对全因死亡及心血管死亡的影响。P<0.05为差异有统计学意义。·调查研究·
(同济大学医学院心肺血管中心，上海 200092)
【摘要】目的 研究动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)患者中高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)与慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)的关系，同时探讨两者的交互作用对全因死亡及心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)死亡的影响。方法 选取北京和上海8所大学附属医院年龄≥35岁且具有完整基线资料的ASCVD患者2810例，经过(57.6±23.2)个月的随访，2429例具有完整的随访资料，进入最终统计分析。根据研究对象基线的HUA及CKD水平，将其分为4组：非HUA/非CKD组、HUA组、CKD组和HUA/CKD组。结果 根据血清尿酸(serum uric acid，SUA)四分位分组，第1～4组CKD的患病率分别为9.72%、20.59%、26.55%、44.52%(P<0.001)；正常组、轻、中、重度CKD组HUA的患病率分别为15.82%、34.99%、58.90%、64.62%(P<0.001)。以非HUA/非CKD组为对照，经Cox回归分析调整相关协变量，HUA组、CKD组及HUA/CKD组发生全因死亡的相对危险度分别为1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；发生CVD死亡的相对危险度分别为1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。结论 在ASCVD患者中，CKD患病率随着SUA水平的升高有增加的趋势；随着CKD病情的加重，HUA的患病率逐渐升高。HUA与CKD的交互作用可以增加ASCVD患者全因死亡及心血管死亡发生的可能。
【关键词】动脉粥样硬化性心血管疾病；高尿酸血症；慢性肾病；全因死亡；心血管死亡
高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)是痛风的病理生理基础。随着人们生活水平的提高，高嘌呤及高蛋白饮食增加，HUA的患病率也逐渐升高。研究表明升高的血清尿酸(serum uric acid, SUA)水平是心血管事件的危险因素[1-4]，也是心血管死亡及全因死亡的强预测指标[5-8]。
近年来，全球慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)的发生逐年上升，其已成为严重危害人类健康的公共卫生问题。2012年，我国成年人群中CKD的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年CKD患者大约1.2亿人[9]。国内外临床及流行病学调查结果显示，CKD 与心血管事件、心血管死亡及全因死亡的发生有关[10-12]。
HUA与CKD常相伴存在，且均具有如高血压、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等危险因素。动脉粥样硬化性心血管疾病(arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)是目前人类致残和致死的首要原因。本研究分析ASCVD患者HUA与CKD的关系，同时探讨二者的交互作用对全因死亡及心血管死亡的影响。
1.1 一般资料
连续收集2004年7月至2005年1月，上海和北京地区8所大学附属医院内科住院患者2912例。入选标准：(1) 动脉粥样硬化性心血管疾病患者；(2) 年龄≥35岁。排除标准：严重心、肝、肾功能衰竭者。在2912例入选的研究对象中，排除55例无基线SUA及血清肌酐(serum creatinine, Scr)资料的患者，47例终末肾衰竭的患者肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)<15ml·min-1，共2810例患者具有完整的基线资料。经过(57.6±23.2)个月的随访，381例失访。最终2429例患者进入统计分析，随访率为86.4%。根据患者的基线HUA及CKD情况，将其分为4组：非HUA/非CKD组、HUA组、CKD组和HUA/CKD组。本次研究经同济大学伦理委员会批准，每位研究对象在被调查前均经知情同意。
1.2 调查方法
基线资料的收集采用问卷调查的方法，每位患者由专业人员通过问卷调查表收集其一般情况、相关行为生活方式影响因素、个人现病史和既往史、体格检查和实验室检查资料。随访调查采用电话随访的方式，并通过医院病史、家属联系等方式对死亡及心血管事件的发生进行确认，其中全因死亡是指随访期间由于任何一种原因引起的死亡，CVD死亡是指根据国际疾病分类第10版(ICD-10)确定的由于心血管疾病造成的死亡。
1.3 诊断标准
至少有下列中的l项为临床确诊的ASCVD：急性冠脉综合征；心肌梗死的病史；稳定或不稳定心绞痛；冠状动脉或其他血管重建术；动脉粥样硬化源性的卒中或短暂性脑缺血发作；动脉粥样硬化源性周围动脉疾病[13]。
正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹SUA水平男性≥416μmol/L(7mg/dl)，女性≥357μmol/L(6mg/dl)，即可诊断为HUA。
根据美国临床实践指南(K/DOQI)，肾脏损伤或肾功能下降持续≥3个月诊断为CKD[14]。肾脏损伤表现为病理性异常、影像学异常或肾脏损伤指标异常(血或尿成分异常)。应用简化MDRD公式估算GFR，即GFR(ml·min-1)=186×Scr(mg/d1)-1.154×(年龄，岁)-0.203×0.742(女性)。以GFR<60ml·min-1定义为肾功能下降。根据GFR水平，将其分为：GFR≥60ml·min-1(无CKD组)，45～59.9ml·min-1(轻度CKD组)，30～44.9ml·min-1(中度CKD组)和15～29.9ml·min-1(重度CKD组)，排除GFR<15ml·min-1的患者。
1.4 统计学处理
采用Epidata 3.1建立数据库并进行数据的双录入，采用SPSS 19.0进行数据分析。计量资料以s表示，并采用单因素方差分析(ANOVA)进行比较。计数资料以频数/率表示，并采用χ2检验进行比较。采用Cox回归模型分析ASCVD患者中HUA与CKD的交互作用对全因死亡及心血管死亡的影响。P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般情况
2429例ASCVD患者，平均年龄为(68.2±10.5)岁，男性1318例(54.3%)。其中非HUA/非CKD组1525例，单纯HUA组286例，单纯CKD组348例，HUA/CKD组270例。
2.2 基线特征
4组患者年龄、性别、体质指数(body mass index，BMI)、三酰甘油(triglyceride，TG)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)及糖尿病差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。
表1 基线特征的比较
Tab.1 Baseline characteristics for different HUA/CKD groups
变量总人群(n=2429)HUA/CKD组(n=270)CKD组(n=348)HUA组(n=286)非HUA/非CKD组(n=1525)P值年龄/岁68.2±10.573.1±8.372.3±8.268.2±10.066.3±10.80.000男性1318(54.3%)119(44.1%)159(45.7%)168(58.7%)872(57.2%)0.000BMI/(kg·m-2)24.5±3.624.6±4.024.5±3.825.4±3.624.2±3.50.000总胆固醇/(mmol·L-1)4.6±1.14.6±1.24.5±1.14.7±1.14.6±1.10.446三酰甘油/(mmol·L-1)1.7±1.11.9±1.51.7±1.31.9±1.31.6±1.00.000低密度脂蛋白/(mmol·L-1)2.7±0.92.7±0.92.7±0.92.9±0.92.7±0.80.103高密度脂蛋白/(mmol·L-1)1.2±0.41.2±0.41.2±0.41.2±0.51.2±0.40.196空腹血糖/(mmol·L-1)6.4±2.76.4±2.96.7±2.86.4±3.06.3±2.60.072收缩压/mmHg141.0±23.1141.7±24.7144.2±24.0141.1±20.0140.1±22.90.026舒张压/mmHg80.8±12.580.3±12.580.2±12.281.9±12.080.9±12.60.313高脂血症901(37.1%)108(40.0%)113(32.5%)109(38.1%)571(37.4%)0.224糖尿病1014(41.7%)117(43.3%)181(52.0%)98(34.3%)618(40.5%)0.000吸烟史1026(42.2%)103(38.1%)134(38.5%)134(46.9%)655(43.0%)0.084
2.3 CKD与HUA的关系
SUA四分位4组的CKD患病率及不同程度CKD组的HUA患病率见图1。在全人群、男性、女性中，CKD患病率随着SUA水平的升高有增加的趋势；同样，随着CKD病情的加重，HUA的患病率逐渐升高，各组间患病率的差异有统计学意义(P<0.001)。
图1 ASCVD患者中HUA与CKD的关系
Fig.1 The relationship between HUA and CKD among ASCVD patients
2.4 五年随访全因死亡及心血管疾病死亡情况
经过(57.6±23.2)个月的随访，共有671例ASCVD患者死亡。352例死于心血管疾病，其中209(31.1%)例死于冠心病，57(8.5%)例死于缺血性脑卒中，46(6.9%)例死于出血性脑卒中，死于其他心血管疾病的有40(6.0%)例。非HUA/非CKD组、单纯HUA组、单纯CKD组、HUA/CKD组的全因死亡率分别为22.6%、27.3%、34.8%、47.4%；CVD死亡率分别为11.1%、12.9%、20.7%、27.0%，差异均有统计学意义(P<0.001)。
2.5 不同HUA/CKD组5年随访的死亡风险
以非HUA/非CKD组为对照，调整年龄、性别、BMI、TG、SBP及糖尿病，经Cox回归分析不同HUA/CKD组全因死亡和CVD死亡的相对危险度。结果表明：与对照组相比,HUA组、CKD组及HUA/CKD组发生全因死亡的相对危险度分别为1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；发生CVD死亡的相对危险度分别为1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。
心血管疾病是目前影响人类健康最重要的慢性疾病，动脉粥样硬化是心血管疾病最主要的病因。如何抑制动脉粥样硬化病变的发生、发展，降低ASCVD的发生率和病死率成为医务工作者所面临的重大课题。本研究选取ASCVD患者这一高危人群为研究对象，分析ASCVD患者中HUA与CKD的关系，并探讨二者的交互作用对全因死亡及心血管死亡的影响。
本研究表明，在ASCVD患者中，CKD患病率随着SUA水平的升高有增加的趋势；随着CKD病情的加重，HUA的患病率也逐渐升高。与以往研究不同的是，本研究按照研究对象基线的HUA及CKD水平，将其分为4组：非HUA/非CKD组、HUA组、CKD组和HUA/CKD组。Cox回归分析显示，调整年龄、性别、BMI、TG、SBP及糖尿病后，以非HUA/非CKD组为对照，HUA组、CKD组及HUA/CKD组发生全因死亡的相对危险度为1.389(95%CI：1.046～1.845)、1.476(95%CI：1.165～1.870)、2.026(95%CI：1.595～2.573)；发生CVD死亡的相对危险度为1.440(95%CI：1.003～2.067)、1.611(95%CI：1.198～2.166)、2.206(95%CI：1.634～2.978)。即如果ASCVD患者同时患有HUA和CKD，其发生全因死亡的相对危险是单纯ASCVD患者的2.026倍，发生CVD死亡的相对危险是单纯ASCVD患者的2.206倍。HUA 与CKD对ASCVD患者全因死亡及心血管死亡具有交互作用。这种交互作用产生的机制可能是：(1) SUA水平的升高加重了CKD的发生发展，从而增加了患者死亡发生的可能性；(2) 反之，CKD的存在对HUA产生影响，加快了ASCVD患者全因死亡及心血管死亡；(3) HUA和CKD共同存在所产生的某种作用增加了死亡发生的可能性。
研究[15]显示，HUA是CKD的重要危险因素。也有学者[16]认为，由于HUA患者同时患有CKD的其他危险因素，如高血压、血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗等，SUA水平升高并非真正的危险因素。此研究中分析HUA与CKD的关系属于横断面研究，并不能得到HUA与CKD的因果关系，前瞻性研究有待于开展加以证实。此外研究中发现，在女性ASCVD患者中重度CKD组HUA的发生率为61.11%，小于中度CKD组的发生率63.86%，而在全人群及男性患者中均为随着CKD病情的加重，HUA的患病率逐渐升高。这种性别间的差异有待于进一步研究。
综上所述，在ASCVD患者中，CKD患病率随着SUA水平的升高逐渐增加；随着CKD病情的加重，HUA的患病率也逐渐升高。HUA与CKD对ASCVD患者全因死亡及心血管死亡具有交互作用。因此对于ASCVD患者，应重视血清尿酸及血清肌酐水平，及时给予系统干预措施，以降低全因死亡及心血管死亡的风险。
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Interactive effects of hyperuricemia and chronic kidney disease on all-cause and cardiovascular disease mortality in patients with arteriosclerotic cardiovascular disease
【Abstract】Objective To investigate the interactive effects of hyperuricemia(HUA)and chronic kidney disease(CKD)on all-cause and cardiovascular disease(CVD)mortality in patients with arteriosclerotic cardiovascular disease(ASCVD).Methods A total of 2810 inpatients with ASCVD aged 35 y or older were enrolled from 8 university-affiliated hospitals in Beijing and Shanghai.During the follow-up time of(57.6±23.2)months, complete follow-up data were obtained from 2429 of them.Patients were divided into four groups based on their HUA and CKD status in baseline：no HUA/no CKD, HUA alone, CKD alone and HUA/CKD.Results The prevalence of CKD in patients with the first, second, third and fourth quartile of serum uric acid(SUA)were 9.72%, 20.59%, 26.55% and 44.52%(P<0.001).The prevalence of HUA were 15.82%, 34.99%, 58.90% and 64.62% among patients with no, mild, moderate and severe CKD(P<0.001).The multiple Cox regression analysis with adjustment for related covariates indicated that compared with the no HUA/no CKD group, the relative risks(RR)for all-cause mortality in groups of HUA alone, CKD alone and HUA/CKD were 1.389(95%CI：1.046-1.845), 1.476(95%CI：1.165-1.870)and 2.026(95%CI：1.595-2.573).The RRs for CVD mortality were 1.440(95%CI：1.003-2.067), 1.611(95%CI：1.198-2.166)and 2.206(95%CI：1.634-2.978).Conclusion A high risk of CKD is independently associated with a high SUA level.The prevalence of HUA increases gradually with the aggravation of CKD.HUA and CKD interactively affects all-cause and CVD mortality among patients with ASCVD.
【Key words】arteriosclerotic cardiovascular disease; hyperuricemia; chronic kidney disease; all-cause mortality; cardiovascular disease mortality
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.05.024
收稿日期：2015-04-29
基金项目：上海市气象与健康重点实验室开放基金(QXJK201404)
【中图分类号】R 541
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)05-0111-05