图1 动态血糖监测VS自我血糖监测
Fig.1 Continuous glucose monitoring vs self-monitored blood glucose
·临床研究·
(上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海 200233)
【摘要】目的 探讨动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)与自我血糖监测(self-monitored blood glucose，SMBG)改善1型糖尿病患者血糖控制及减少低血糖事件发生的效果。方法 检索国内外各类大型数据库自建库以来发表的关于应用CGM对比SMBG的临床随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，采用meta分析的方法，利用stata 12.0软件评价应用CGM对比SMBG的效果。结果 与SMBG相比，1型糖尿病患者应用CGM能够有效降低糖化血红蛋白(HbA1c)(WMD：-0.23%，95%CI：-0.29～-0.16)。亚组分析显示，应用动态血糖监测能降低成人(WMD：-0.33%，95%CI：-0.46～-0.20)及儿童、青少年(WMD：-0.13%，95%CI：-0.26～-0.01)1型糖尿病患者糖化血红蛋白值。实时动态血糖监测(real-time CGM)可有效改善血糖控制(WMD：-0.23%，95%CI：-0.30～-0.16)。应用CGM可减少低血糖事件发生(SMD：-0.27，95% CI：-0.45～-0.09)。结论 动态血糖监测，特别是实时动态血糖监测可有效改善1型糖尿病患者的血糖控制，减少低血糖事件发生。
【关键词】1型糖尿病；动态血糖监测；自我血糖监测；meta分析
糖尿病控制和并发症试验(diabetes control and complications trial，DCCT)研究表明强化治疗，降低糖化血红蛋白值，可极为显著地降低1型糖尿病微血管并发症的相对危险，包括糖尿病视网膜病变，糖尿病肾病及神经病变[1]。强化治疗经常需要自我血糖监测(self-monitored blood glucose，SMBG)，而常规的SMBG很难使糖化血红蛋白(HbA1C)达到控制目标，从而导致糖尿病微血管及大血管病变等并发症的危险性居高不下。自我血糖监测的缺点主要是：不能提供全天的动态血糖谱，难以发现餐后高血糖、夜间性或无症状性低血糖、操作起来有疼痛感或不适感影响患者的依从性。而动态血糖监测(continuous glucose monitoring，CGM)可以给糖尿病患者带来更全面的监测手段，佩戴以后提供回顾性动态的血糖变化信息。血糖的情况以曲线图、饼图及表格等形式呈现，结合影响血糖变化的事件及时定量和定性地反应受试者血糖水平及血糖波动的特征。新型的动态血糖仪可以提供即时的血糖值，并设有高、低血糖报警。然而，前期的一些meta分析结论的不一[2-3]。本研究就CGM在改善1型糖尿病患者血糖控制及降低低血糖发生的获益性进行meta分析。
1.1 一般资料
以“type 1 diabetes”、“continuous glucose monitoring”、“self-monitored blood glucose”及“randomized controlled trials”为英文主题词，检索PubMed、EMbase、Cochrane、web of Science，以“动态血糖监测”、“1型糖尿病”、“自我血糖监测”、“临床随机对照试验”为中文主题词检索中国知网、万方数据库及重庆维普中文科技期刊全文。并查找已纳入文献的参考文献，必要时邮件联系通信作者，以获取以上检索未发现的相关信息，检索时间为各大数据库建库起至2014年8月。
1.2 文献纳入和排除标准
1． 纳入标准：(1) 必须是随机对照试验(RCT)研究；(2) 1型糖尿病诊断明确，诊断标准符合WHO标准；(3) 患者使用持续皮下胰岛素注射(CSII)或者1d多次胰岛素注射(MDI)；(4) 实验组及对照组分别使用动态血糖监测(CGM)和自我血糖监测(SMBG)；(5) 试验随访时间至少持续12周；(6) 发表语种限制为中文和英文。
2.排除标准：(1) 无法获得的全文的研究或者数据不全的研究；(2) 包含ICU住院患者；(3) 使用腹膜内胰岛素治疗；(4) 使用非创性血糖监测系统的研究；(5) 1型糖尿病合并妊娠；(6) 患者有严重低血糖、低血糖昏迷或者合并影响糖尿病治疗的其他慢性疾病。
1.3 统计学分析
采用stata 12.0软件进行统计分析。对各文献进行异质性分析，若无异质性采用固定效应模型分析，若存在异质性者采用随机效应模型。异质性程度用I2进行评价，I2=0～25%，无异质性；I2=25%～ 50%，轻度异质性；I2=50%～75%，中度异质性；I2=75%～100%，高度异质性。按照该标准，当I2低于50%采用固定效应模型，I2超过50%时利用随机效应模型对有异质性的研究进行合并[4]。使用WMD或者SMD及95% CI来分析实验组与对照组的差别。对发表偏倚采用漏斗图及Begg’s检验和Egger’s检验评价[5-6]。
2.1 纳入文献的特点
按照上述检索式，检索出903条记录，其中65篇文献潜在相关，可以进一步分析，通过阅读全文，严格按照纳入排除标准剔除文献48篇，最终选定17篇文献[7-23]进入meta分析。其中11个研究[10-11，15-23]采用了实时动态血糖监测，另外6个研究[7-9，12-14]采用了回顾性动态血糖监测。随访的时间最少3个月，最长的时间为12个月，入组的患者群包括儿童、青少年及成人。总计纳入1634名1型糖尿病患者，其中CGM组858例，SMBG组776例。
2.2 血糖控制的meta分析
进行异质性检验，得到I2=0.0%，P=0.65，故采用固定效应模型进行合并分析。合并后总体WMD为-0.23%，95%CI：-0.29～-0.16，表明应用CGM对比SMBG能够降低糖化血红蛋白值0.23%，差异具有统计学意义(图1)。
图1 动态血糖监测VS自我血糖监测
Fig.1 Continuous glucose monitoring vs self-monitored blood glucose
2.3 亚组分析
只有实时动态血糖监测(real-time CGM)可有效改善血糖控制(WMD：-0.23%，95%CI：-0.30～-0.16)，回顾性动态血糖监测(retrosp-ective CGM)改善血糖控制差异无统计学意义(WMD：-0.22%，95%CI：-0.48～0.04)，见图1。在纳入的17篇文献中，8篇文献是关于儿童或者青少年的1型糖尿病，2篇文献是成人型1型糖尿病的研究，3篇文献包既包含儿童或者青少年1型糖尿病又包含成人1型糖尿病，其余的文献未提供年龄分组的结果资料。亚组分析显示动态血糖监测无论在成人1型糖尿病患者(WMD：-0.33%，95%CI：-0.46～-020)还是在儿童、青少年1型糖尿病患者(WMD：-0.13%，95%CI：-0.26～-0.01)中都能有效降低糖化血红蛋白值，差异都具有统计学意义(图2)。
2.4 减少低血糖事件发生的meta分析
总共有13篇文献包含低血糖发生的研究结果，有的研究比较的是研究期间实验组与对照组发生严重低血糖事件的次数，有的研究比较的是至少发生一次低血糖事件的患者百分百，有的比较的是实验组及对照组患者处在低血糖阈值以下的时间。其中，有5篇文献结局比较使用的是平均每人每日发生低血糖事件的次数，meta分析显示动态血糖监测对比自我血糖监测可有效降低低血糖事件发生的危险，平均每人每日低血糖事件次数SMD为-0.27，95%CI：-0.45～-0.09，差异有统计学意义(图3)。
图2 儿童、青少年与成人应用动态血糖监测的亚组分析
Fig.2 Subgroup analysis of CGM in children/adolescents group and adults group
图3 动态血糖监测减少低血糖事件发生
Fig.3 CGM decreases the incidence of hypoglycemic episodes
2.5 发表偏倚估计
Begg’s检验法(P=0.499)、Egger’s检验法及漏斗图基本对称(P=0.793)，说明在整个研究中，存在发表偏倚的可能性非常小。
2.6 敏感性分析
由于实时动态血糖监测无法实现双盲研究，部分研究Jadad评分较低，去除Jadad评分<3分的试验，进行敏感性分析，在降低糖化血红蛋白的效应上WMD为-0.22%，95%CI：-0.30～-0.15，具有统计学意义，结论不变。
研究[24]表明，HbA1c是糖尿病慢性并发症的独立危险因素。美国糖尿病协会建议血糖控制的理想目标为HbA1c<7%[25]。为了达到理想的降糖目标，合理指导胰岛素用量及判断糖尿病药物治疗效果，血糖监测是糖尿病患者治疗过程中必不可少的手段之一。目前临床上最常用的血糖监测是指尖血糖监测，只能反映某一瞬时的血糖值，不能反映全天24h的血糖变化。随着科技的飞速发展，动态血糖监测使血糖监测越来越准确，方便，全面，痛苦少，尤其是实时动态血糖监测的出现，可以实时反映全面的血糖信息以及血糖的变化趋势，并在高、低血糖时进行报警，是胰岛素强化治疗的有效监测手段，对糖尿病患者治疗具有重要的指导意义。CGM是一种新型的连续式动态血糖监测，每10s有1个电流信号，每5min记录1次血糖，全天可测288个血糖值，并且可以监测血糖变化趋势。常用的CGM分为两种，一种为回顾性动态血糖监测，另外一种为实时动态血糖监测。回顾性动态血糖监测为间断测量并存储患者48或者72h血糖值数据用于调整胰岛素用量，分析血糖波动及记录低血糖事件。实时动态血糖监测则可以显示当前瞬时血糖值，反映血糖上升或者下降的趋势，允许患者根据当前血糖水平调整胰岛素用量来使之控制在目标范围内。
近年来，有关糖尿病患者应用动态血糖监测对比自我血糖监测的获益性进行了较多的随机对照试验。有的研究结果表明动态血糖监测对比自我血糖监测可有效降低糖化血红蛋白值及控制低血糖事件发生，亦有研究提示两者的效果并无统计学差异。本meta分析显示应用动态血糖监测可有效降低1型糖尿病患者的HbA1c，结论与迄今为止样本量最大(n=322)的随机对照试验的结论一致[15]。然而，在本研究中，亚组分析显示，不管是在成人组中还是儿童、青少年组中动态血糖监测都能有效降低糖化血红蛋白值，而Tamborlane等[15]研究提示动态血糖监测只在成人1型糖尿病患者中有效。不同年龄段的1型糖尿病患者应用动态血糖监测在血糖控制方面的获益性可能不同，导致这种差异的原因可能与儿童及青少年在试验过程中的依从性有关。低血糖是1型糖尿病患者的常见并发症，危害极大，本meta分析显示应用动态血糖监测可有效降低低血糖事件发生的概率。实时动态血糖监测能提供血糖趋势，并设有高、低血糖报警，也在一定程度上能预防低血糖事件的发生。本次meta分析，严格按照纳入标准，纳入的研究有包含回顾性动态血糖监测、实时动态血糖监测的，也有包含儿童、青少年、成人的，文献量较大，样本量较多，经Egger’s、Begg’s检验，本次研究成果不存在发表偏倚。经敏感性分析，本meta分析结论不变。部分试验随访观察期不一，以及糖尿病病程不一，可能会对本研究结果产生一定的影响。综上所述，本meta分析提示1型糖尿病患者应用动态血糖监测可降低糖化血红蛋白值及减少低血糖事件发生，但由于高质量的随机对照试验有限，所以结论尚有待进一步高质量大样本的随机对照试验证实。
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Comparison of continuous glucose monitoring with self-monitored blood glucose in glucose control and reducing hypoglycemic episodes in type 1 diabetic patients：a meta-analysis
【Abstract】Objective To compare continuous glucose monitoring(CGM) with self-monitored blood glucose(SMBG) in glucose control and reducing hypoglyemic episodes in patients with type 1 diabetes.Methods We searched major international and domestic databases up to August 2014 for randomized controlled trials comparing CGM and SMBG in type 1 diabetes.Meta-analysis was performed by stata 12.0 software.Results Patients using CGM had a greater decrease in HbA1c from baseline compared with those using SMBG(WMD：-0.23%，95%CI：-0.29--0.16).We found that it was effective both for adults(WMD-0.33%，95%CI：-0.46--0.20) as and children/adolescents(WMD：-0.13%，95%CI：-0.26--0.01).Only real-time devices for CGM improved glycemic control(WMD：-0.23%，95%CI：-0.30--0.16).Pooled results from 5 studies revealed a reduction in hypoglycemic events in the CGM group(SMD：-0.27，95%CI：-0.45--0.09).Conclusion CGM，particularly real-time system，has a favorable effect on glycemic control and reducing hypoglycemic episodes in patients with type 1 diabetes.
【Key words】type 1 diabetes；continuous glucose mornitoring；self-monitored blood glucose；meta-analysis
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.05.017
收稿日期：2014-12-03
【中图分类号】R 587.1
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)05-0079-06