等多方面潜能。本研究针对近年来长春西汀在神经系统疾病中的作用机制及其应用方面的研究进展进行综述。·综 述·
【摘要】长春西汀(Vinpocetine)最初因其具有增加脑血流和保护神经的作用而被用于治疗缺血性卒中、认知障碍等脑血管相关疾病。近年来，实验研究发现了其在保护神经功能上的新机制，如激活IKK信号通路发挥抗炎作用，抑制新生内膜增生和病理性血管重塑，以及通过抑制Akt、NF-κB通路的活性而抑制动脉粥样硬化形成等。因此，长春西汀在神经系统疾病尤其是脑血管病的治疗中得到了进一步的推广，并取得了确切疗效。本研究针对近年来长春西汀在神经系统疾病中的作用机制及其应用方面的研究进展进行综述。
【关键词】长春西汀； 神经系统疾病； 脑血管病； 药物治疗
长春西汀是从夹竹桃科小蔓长春花中提取的吲哚生物碱长春胺经结构改造所得的衍生物，自20世纪60年代后期合成后，由匈牙利的Gedeon Richter药物公司研发并于1978年以商品名“Cavinton”上市[1]，因其具有保护神经细胞、选择性地增加脑血流量、改善脑代谢和血流动力学的作用而被广泛地应用于脑血管相关疾病和认知障碍的治疗。近年来的实验研究发现了其在保护神经功能上的新机制，如阻断IKK信号通路发挥抗炎作用、抑制氧化低密度脂蛋白(OX-LDL)的摄取和泡沫细胞的形成等，预示了其在临床上的广泛应用范围和深远的应用前景。现有的临床数据也证明了长春西汀的安全性和改善神经功能缺损、益智、抗癫等多方面潜能。本研究针对近年来长春西汀在神经系统疾病中的作用机制及其应用方面的研究进展进行综述。
既往药理实验表明，长春西汀药理作用主要有： (1) 选择性的作用于脑血管系统，抑制磷酸二酯酶活性，舒张脑部血管平滑肌，增加脑部血流供应，特别是脑灰质和病灶部位的血液供应；(2) 增加脑部动静脉血含氧量，促进脑组织摄取与利用葡萄糖，改善脑缺血部位的能量代谢；(3) 阻滞Ca2+和Na+通道，防止细胞内Ca2+超载，防止缺氧状态下神经细胞受到神经递质兴奋中毒性损害，阻止导致神经元不可逆性损伤的细胞内分子级联，从而保护神经细胞，减轻脑缺血缺氧症状；(4) 改善血液流变学性质，提高红细胞的变形能力，使红细胞能通过微小血管，降低血液黏稠度，抑制血小板的聚集；(5) 拮抗活性氧(ROS)产生和抑制细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases 1/2, ERK1/2)激活的作用，发挥抑制新生内膜增生和抗病理血管重塑功能[2]；(6) 抑制NF-κB的活化从而抑制其下游促炎因子的释放并抑制单核细胞的黏附和趋化作用[3]，干扰NF-κB和激活蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的表达，抑制LPS和氧糖剥夺诱导的NO及炎症因子如IL-1β、IL-6和TNF-α的释放[4]；(7) 通过调控神经细胞膜上的阳离子通道通透性，发挥对缺血的内层视网膜神经元的保护作用[5]。总之，长春西汀的这些扩张脑血管、保护神经元、改善代谢、减轻炎症的药理作用，在治疗神经系统疾病，如脑卒中、认知障碍、癫方面，有着巨大的潜力，并且已经受到广泛应用。
2.1 长春西汀在治疗缺血性脑血管病中的应用
2.1.1 扩张颅脑血管、改善血液流变学及抗动脉粥样硬化 长春西汀是一种选择性的脑血管扩张剂，可降低脑血管阻力、增加脑血流而不影响体循环的参数，其可通过抑制磷酸二酯酶(phosphodiestera, PDE)的活性，抑制cGMP水解，并同时调节cGMP/cAMP的平衡，发挥双向调节血管张力的作用而扩张血管。在各种脑缺血的动物实验中已证明，长春西汀可降低脑血管阻力，增加脑灌注[6]，有利于改善缺血脑组织的血供和氧供，从而改善缺血脑组织的能量代谢。在脑缺血动物模型中，应用长春西汀可提高局部葡萄糖利用率并抑制海马神经元的坏死[6-7]。同时，临床试验还证明了长春西汀对血液流变学参数的影响。Feher等[1]对慢性脑血管病患者经过长春西汀静脉注射的基础治疗阶段后再追加3个月的口服强化治疗后，患者的血浆、全血黏度较对照组有明显的降低，且大剂量注射组的效果更显著，从而验证了大剂量注射长春西汀对血黏度的改善效果更为明显。除此之外，长春西汀亦能抗动脉粥样硬化的发展，在血栓形成的过程中发挥重要作用。长春西汀可抑制巨噬细胞以及动脉粥样硬化硬化斑块上的凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1(lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1, LOX-1)的形成，从而发挥抗动脉粥样硬化的作用[8]。Zhuang等[9]还发现在载脂蛋白E(apolipoprotein E deficient, ApoE)基因敲除小鼠中，长春西汀可通过抑制Akt、IKKα/β和IκB的磷酸化来阻断Ox-LDL诱导的NF-κB的激活，抑制局部炎症反应从而稳定和硬化斑块，抑制动脉粥样硬化的进展。
2.1.2 急性脑梗死 因其强大的扩张颅脑血管和改善缺血脑组织代谢的作用，长春西汀已被广泛用于临床治疗脑血管疾病。Feigin等[10]将30例急性缺血性卒中的患者随机分为单独给予低分子右旋糖酐和联合使用长春西汀的两组，在3个月的治疗和随访中观察到，联合用药组的NIHSS评分改善更显著，且不良结果的相对危险度(RR)降低了30%(根据Barthel指数,BI)和60%(根据改良Rankin量表,mRS)。刘楠等[11]将北京军区总院等17家医院收治的急性脑梗死患者610例随机分为单独应用胞二磷胆碱的对照组和联合使用长春西汀的试验组，治疗后14d的mRS评分试验组优于对照组，治疗后90d的NIHSS评分及Barthel指数试验组均明显优于对照组。Bereczki等[12]对急性缺血性卒中患者发病2周内使用长春西汀，治疗组与对照组之间在1个月和3个月的病死率及依赖率无显著差异，这一结论或许与纳入研究数过少有关。现有研究但仍缺乏证据证明其对急性脑梗死患者生存率以及远期效果有所改善，需要更大样本的高质量临床试验或荟萃分析来进一步明确长春西汀对急性脑梗死的远期疗效。
2.1.3 亚急性、慢性缺血性卒中及其他 长春西汀可以增加缺血部位脑组织的代谢率，增加脑灌注，对亚急性、慢性缺血性卒中有效。Patyar等[6]对967例不同类型脑血管病的患者进行长达10年的随访发现，长春西汀对早期的且主要是慢性脑血管疾病有突出疗效。慢性卒中患者在卒中局部及周围的脑组织中使用正电子发射断层扫描(PET)测量显示，局部脑血流(regional cerebral blood flow, rCBF)和局部脑葡萄糖代谢率(rCMRglu)显著提高，尤其在基底神经节、丘脑及枕叶皮质区的效果更为明显。在亚急性缺血性脑卒中的患者中，应用近红外光谱(near infrared spectroscopy, NIRS)和经颅多普勒等方法，也证实了长春西汀可增强大脑的血流灌注。这说明了长春西汀对慢性缺血性卒中的症状是有明显改善的，但对于慢性脑血管病及卒中后遗症患者是否有必要长期应用长春西汀以及用药疗程尚无定论，还需更多的基础实验探索，从而得出应用长春西汀的最佳治疗方案。
2.2 长春西汀在治疗认知功能障碍中的应用
2.2.1 改善认知的机制研究 长春西汀能够改善认知功能的作用是多重机制的共同结果，除了增加脑血供、改善循环与代谢、抗炎等机制外，缓解兴奋性氨基酸诱发的细胞毒作用以及抗氧化作用也是关键因素。长春西汀可抑制N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid, AMPA)受体的神经兴奋性毒性作用，增强腺苷的神经保护作用，改善脑卒中后的神经功能障碍及认知障碍。另外，长春西汀能够显著抑制线粒体膜电位的下降和活性氧簇(reactive oxygen species, ROS)的产生，阻止过度积聚的ROS造成的氧化应激，延缓与缺氧-复氧损伤相关的抗氧化剂的衰减，最终起到抑制急性神经损伤和延缓年龄相关性颅脑疾病的作用。Deshmukh等[13]对链脲霉素诱导的学习记忆障碍大鼠使用长春西汀后，发现其抑制了氧化-氮化应激，减少了丙二醛(Malondialdehyde, MDA)和亚硝酸盐含量的同时升高了还原型谷胱甘肽(GSH)的含量，并降低了AchE的活性和LDH的水平，表明长春西汀有通过抗氧化机制来调节胆碱能神经的功能，发挥保护神经元、增加空间记忆能力的效果。
2.2.2 对不同类型的认知障碍的临床疗效 国内外诸多临床试验结果肯定了长春西汀对年龄相关性、血管性认知功能障碍的改善作用。Balestreri等[14]在一项研究长春西汀对老年慢性脑功能障碍的疗效与安全性的双盲试验中发现，长春西汀治疗组的患者在临床总体印象量表(Clinical Global Impression, CGI)、山德士老年临床评定量表(Sandoz Clinical Assessment Geriatric, SCAG)、简易智力状态问卷(Mini-Mental Status Questionnaire, MMSQ)的评分方面均显著优于对照组，且治疗过程中未发现明显的不良反应。然而，长春西汀对阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)的疗效仍不确切。Thal等[15]给15例AD患者进行了逐渐增量(30、45、60mg/d)的长春西汀的治疗，1年后，患者的心理智力测量、一般情况综合评分结果显示，长春西汀在改善认知障碍和减慢个体痴呆进展过程中无明显效果。Szatmari and等[16]发现，30、60mg/d的长春西汀治疗方案虽然在短期内对改善认知障碍有效，但因接受长期随访的患者人数不足，故该研究尚未能判定长春西汀是否对治疗AD有确切的疗效。
2.3 长春西汀具有辅助治疗癫
的潜力
早期的动物研究证明，长春西汀通过调节GABA及5-HT系统的活性而抑制小鼠惊厥。近来发现，长春西汀还可通过抑制电压门控Na+通道激活引起的兴奋性神经传导物质的释放以及因阻断TTX敏感的Na+通道而阻断伴随而来的Ca2+的内流而发挥抗惊厥作用。另外，长春西汀可阻断高钾诱导的3H-谷氨酸(3H-Glu)的大量释放，且相比其他常用的抗癫药物(antiepileptic drugs, AEDs)如卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、奥卡西平、拉莫三嗪和托吡酯等的阻断作用更加显著，提示长春西汀可能通过抑制过量谷氨酸的形成而产生抗惊厥作用。Dutov等[18]对31例不同类型癫患者单独使用长春西汀(15～45mg/d)治疗或与其他不同抗痉挛药物联合使用，发现其中20例患者的发作频率有了明显降低，甚至症状完全消失，且单独使用长春西汀对全身强直-阵挛性癫的效果更为明显。
2.4 副作用及安全性
各种临床研究已经表明，长期使用长春西汀是相对安全的[1-2,6,8,11]。但是对于孕妇，其安全性尚未进行评估。一些轻微的副作用包括消化不良、恶心、头晕、焦虑、面部潮红、失眠、头痛、嗜睡和口干等。由于它能够降低血小板聚集能力，应谨慎使用血液稀释剂。长春西汀对比其他血管扩张剂的优点是它不表现出“盗血现象”。除此之外，长春西汀增加脑血量的同时不影响血压和体循环，使其比其他血管舒张剂更为安全。
总之，长春西汀具有选择性地增加脑血流量、促进缺血部位的循环与代谢、抑制炎症、抑制动脉粥样硬化、抗氧化等作用，临床上广泛应用于脑血管相关疾病的治疗。然而长春西汀治疗诸多疾病的循证依据仍显不足，仍需更多的随机、双盲、多中心的临床研究或系统评价以进一步探索长春西汀的临床应用价值。
【参考文献】
[1] Feher G， Koltai K，Kesmarky G， et al. Effect of parenteral or oral vinpocetine on the hemorheological parameters of patients with chronic cerebrovascular diseases[J]. Phytomedicine， 2009，16(2-3)： 111-117.
[2] Cai Y， Knight WE， Guo S， et al. Vinpocetine suppresses pathological vascular remodeling by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and migration[J]. J Pharmacol Exp Ther， 2012，343(2)： 479-488.
[3] Jeon KI， Xu X， Aizawa T， et al. Vinpocetine inhibits NF-kappaB-dependent inflammation via an IKK-dependent but PDE-independent mechanism[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2010，107(21)： 9795-9800.
[4] Wang H， Zhang K， Zhao L， et al. Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion injury[J]. Neurosci Lett, 2014,566： 247-251.
[5] Nivison-Smith L, Acosta ML, Misra S, et al. Vinpocetine regulates cation channel permeability of inner retinal neurons in the ischaemic retina[J]. Neurochem Int, 2014,66： 1-14.
[6] Patyar S， Prakash A， Modi M， et al. Role of vinpocetine in cerebrovascular diseases. [J]. Pharmacol Rep， 2011，63(3)： 618-628.
[7] Rischke R，Krieglstein J. Effects of vinpocetine on local cerebral blood flow and glucose utilization seven days after forebrain ischemia in the rat[J]. Pharma-cology, 1990,41(3)： 153-160.
[8] Cai Y， Li JD， Yan C. Vinpocetine attenuates lipid accumulation and atherosclerosis formation[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013,434(3)： 439-443.
[9] Zhuang J， Peng W， Li H， et al. Inhibitory effects of vinpocetine on the progression of atherosclerosis are mediated by Akt/NF-kappaB dependent mechanisms in apoE-/-mice. [J]. PLoS One, 2013,8(12)： e82509.
[10] Feigin V，Doronin B， Popova T， et al. Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke： a pilot single-blind randomized clinical trial[J]. Eur J Neurol, 2001,8(1)： 81-85.
[11] 刘楠，张微微，魏微，等.长春西汀 (开文通) 治疗急性脑梗死的疗效与安全性的临床研究[J].中华神经医学杂志，2014，13(003)： 273-276.
[12] Bereczki D， Fekete I. Vinpocetine for acute ischaemic stroke. [J]. Cochrane Database Syst Rev, 2008,(1) ： Cd000480.
[13] Deshmukh R， Sharma V， Mehan S，et al. Ameliora-tion of intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive dysfunction and oxidative stress by vinpocetine—a PDE1 inhibitor[J]. Eur J Pharmacol 2009，620(1)： 49-56.
[14] Balestreri R，Fontana L， Astengo F. A double-blind placebo controlled evaluation of the safety and efficacy of vinpocetine in the treatment of patients with chronic vascular senile cerebral dysfunction[J]. J Am Geriatr Soc, 1987,35(5)： 425-430.
[15] Thal LJ，Salmon DP，Lasker B，et al. The safety and lack of efficacy of vinpocetine in Alzheimer disease[J]. J Am Geriatr Soc,1989,37(6)： 515-520.
[16] Szatmari SZ，Whitehouse PJ. Vinpocetine for cognitive impairment and dementia[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2003,(1)： Cd003119.
[17] Dutov AA, Tolpyshev BA, Petrov AP, et al. Use of cavinton in epilepsy[J]. Zh Nevropatol Psikhiatr Im S S Korsakova, 1986,86(6)： 850-855.
Progress of vinpocetine in treatment of neurological diseases
【Abstract】Initially, Vinpocetine is applied in treatment of cerebrovascular diseases like ischemic stroke and cognitive impairment, owning to its potential of increasing cerebral blood flow and protecting neuronal cells. In recent years, experimental researches have revealed several novel mechanisms for its neuroprotective effects. For instance, vinpocetine can inhibit inflammatory responses by activating IKK signaling pathway. It also attenuates neointimal hyperplasia and pathological vascular remodeling. Besides, vinocetine exerts an anti-atherogenic effect by inhibiting the activity of Akt and NF-κB signaling. Therefore, vinocetine has extended its application and shown its curative effects for neurological diseases especially cerebral vascular disorders. This article reviews the mechanisms and applications of vinpocetine in treatment of central nervous system diseases.
【Key words】vinpocetine； nervous system disease; cerebrovascular disease; medication
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.04.026
收稿日期：2014-10-10
基金项目：国家自然科学基金面上项目(81371212)；上海市科委重点资助项目(13411951102，11411950303)
【中图分类号】R 741
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)04-0124-04