±s表示，两组间比较采用t检验，组间比较用方差分析，并初步应用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线分析TSH判断ACVD病情程度及愈后的曲线下面积、最佳临界值、敏感度及特异度，P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 探讨急性脑血管病(acute cerebrovascular disease, ACVD)患者血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)的变化及其临床意义。方法 收集住院ACVD患者155例，根据病情及愈后分组。检测TSH及其他甲状腺激素，并与55例健康体检者比较。并初步分析TSH判断ACVD病情程度及愈后的受试者工作特征(ROC)曲线下面积、最佳临界值、敏感性及特异性。结果 与对照组比较，ACVD组TSH升高，差异有统计学意义(1.34±0.36vs 1.17±0.94μIU/ml, P<0.05)；TSH随病情加重明显升高，轻型组、中型组、重型组分别为1.01±0.43μIU/ml，2.11±1.73μIU/ml，2.82±1.06μIU/ml(P<0.05)，TSH判断病情程度的ROC曲线下面积为0.941(与0.5相比，P<0.01)，最佳临界值为1.89mIU/L，敏感性为100%，特异性为88.4%；愈后越差TSH越高，基本痊愈组、进步组和无变化组分别为0.94±0.44μIU/ml，2.71±1.15μIU/ml，3.47±1.61μIU/ml(P<0.05)，TSH判断愈后的ROC曲线下面积为0.716(与0.5相比，P<0.01)，最佳临界值为1.30mIU/L，敏感性为60.0%，特异性为77.0%。结论 ACVD急性期血清TSH水平升高，将影响甲状腺功能的正确评估，应在急性期后予复查，以免作出不恰当干预。TSH水平与病情轻重及愈后具有相关性。
【关键词】急性脑血管病； 促甲状腺激素； 脑出血； 脑梗死
近些年来，多项国内外研究发现，许多严重非甲状腺疾病如急性脑血管病(acute cerebrovascular disease， ACVD)[1-2]，可以引起甲状腺激素(thyroid hormones, TH)的代谢异常[3-4]。多表现为正常甲状腺功能病态综合征(euthyroid sick syndrome， ESS)或低T3综合征。而关于血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone, TSH)变化的研究结果不甚相同，有些结果甚至相反[5-6]。TSH为评估甲状腺功能最为敏感的指标，TSH的变化会直接导致对甲状腺功能评估的改变。为此，本研究通过对AVCD患者血清TSH变化的观察，旨在明确急性脑血管病对TSH的影响程度，分析血清TSH的变化与AVCD患者病情严重程度及预后的相关性，为正确评估甲状腺功能提供证据。
1.1 一般资料
收集2013年1月至2014年7月期间上海市宝山区大场医院内科住院的ACVD患者155例，参照中国脑血管病防治指南制定的诊断标准[7]，并均经头颅CT确诊。通过病史询问，B超检查排除甲状腺及肾上腺系统疾病，无长期服用影响甲状腺功能的药物，如含碘药物、抗甲状腺药物；排除严重肝肾等重要脏器功能减退及肿瘤患者。对照组： 体检中心健康体检者55名，经检查证实无甲状腺，肾上腺及心、肝、脑和肾脏疾病。
1.2 分组
ACVD患者155例包括脑梗死124例，男63例，女61例，平均年龄(75.40±7.43)岁；脑出血31例，男17例，女14例，平均年龄(75.71±5.28)岁。
按美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale， NIHSS)评分，分轻型组(≤6分)98例；中型组(7～14分)23例；重型组(≥15分)34例。
愈后评定根据脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准[8]。(入院时NIHSS评分-入院第14天NIHSS评分)/入院时NIHSS评分×100%。评分91%～100%为基本痊愈组，17例；评分为46%～90%为显著进步组，94例；评分18%～45%为进步组，23例；评分17%以下为无变化组，10例；评分不减少或增多+死亡病例为恶化组，共11例。因恶化组存在死亡患者，入院第14天NIHSS评分无法评定，且该组患者后期多存在较严重的并发症，可能引起对TSH及其他甲状腺激素结果的干扰，故不纳入愈后组间相互对比之列。对照组： 选自体检中心的健康体检者55名，其中男28例，女27例，平均年龄(74.22±6.05)岁。
1.3 方法
采用全自动化学发光免疫分析仪及相应试剂(西门子公司)对血清中的TSH及TT3、TT4、FT3、FT4进行测定(西门子公司，型号ADVIA Centaur)。各项指标参考范围： TSH(0.300～5.200μIU/ml)、TT3(0.9～2.8nmol/L)、TT4(65.6～179.2nmol/L)、FT3(3.5～6.5pmol/L)、FT4(11.9～26.0pmol/L)。
1.4 统计学处理
应用SPSS 20.0软件分别对数据进行统计学分析，计数资料以±s表示，两组间比较采用t检验，组间比较用方差分析，并初步应用受试者工作特征(receiver operating characteristic curve, ROC)曲线分析TSH判断ACVD病情程度及愈后的曲线下面积、最佳临界值、敏感度及特异度，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 入组人群的一般资料
脑梗死组、脑出血组、健康对照组3组人群年龄、性别比例、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、血肌酐(Cr)、血尿素氮(BUN)、血丙氨酸氨基转移酶(ALT)、血天门冬氨酸氨基转移酶(AST)等一般资料相比，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
表1 3组人群一般资料比较
Tab.1 Comparison of general information between three groups
项目对照组脑出血组脑梗死组正常参考值年龄/岁74.22±6.0575.71±5.2875.40±7.43男/女28/2717/1463/61SBP/mmHg129.2±18.8149.8±20.7135.8±13.590.0～140.0DBP/mmHg83.1±9.487.6±13.979.3±10.060.0～90.0Cr/(μmol·L-1)60.2±12.079.2±13.367.8±12.044.0～88.0BUN/(mmol·L-1)5.0±1.45.6±2.05.8±1.21.7～8.3ALT/(U·L-1)18.9±9.822.4±10.229.7±7.90～60.0AST/(U·L-1)21.7±7.620.8±6.522.8±5.70～38.0
1mmHg=0.133kPa
2.2 AVCD组与正常对照组血清甲状腺激素的比较
与对照组相比，急性脑血管病组患者血清TT3,FT3降低，TSH升高，均有显著性差异有统计学意义(P<0.05)，TT4，FT4均差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 AVCD患者与正常对照组血清甲状腺激素的比较
Tab.2 Comparison of serum thyroid hormone between AVCD and control groups 
±s)
组别nTT3/(nmol·L-1)TT4/(nmol·L-1)FT3/(pmol·L-1)FT4/(pmol·L-1)TSH/(μIU·ml-1)AVCD组1551.28±0.39*113.05±26.564.06±0.88*16.78±2.871.17±0.94*对照组551.61±0.23109.53±17.374.31±0.4115.27±2.271.34±0.36
与对照组相比，*P<0.05
2.3 不同病情程度各组甲状腺激素的比较
与轻型组比较，中、重型组血清TT3、FT3降低(P<0.05)，TSH升高(P<0.05)，TT4、FT4差异无统计学意义(P>0.05)；与中型组比较，重型组TT3、FT3降低(P<0.05)，TSH升高(P<0.05)，TT4、FT4差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表3 不同病情程度各组甲状腺激素的比较
Tab.3 Comparison of serum thyroid hormone among ACVD patients with different severity ±s)
组别nTT3/(nmol·L-1)TT4/(nmol·L-1)FT3/(pmol·L-1)FT4/(pmol·L-1)TSH/(μIU·ml-1)轻型981.47±0.25114.71±24.064.52±0.5717.06±2.691.01±0.43中型231.19±0.36*118.23±27.183.83±0.73*16.89±2.832.11±1.73*重型340.77±0.25*#104.76±31.612.91±0.55*#15.87±3.252.82±1.06*#
与轻型组相比，*P<0.05；与中型组相比，#P<0.05
TSH判断病情程度的ROC曲线下面积为0.941(与0.5相比，P<0.01)，最佳临界值为1.89mIU/L，敏感度为100%，特异度为88.4%，说明TSH水平与ACVD病情轻重程度密切相关，见图1。
表4 不同愈后各组甲状腺激素的比较
Tab.4 Comparison of serum thyroid hormone among patients with different prognosis ±s)
组 别nTT3/(nmol·L-1)TT4/(nmol·L-1)FT3/(pmol·L-1)FT4/(pmol·L-1)TSH/(μIU·ml-1)基本痊愈171.47±0.24116.11±25.214.62±0.4217.13±2.380.94±0.44显著进步941.45±0.28115.12±24.454.44±0.6317.01±2.761.05±0.46进步230.87±0.27106.75±33.633.26±0.4616.39±3.182.71±1.15无变化100.86±0.16121.95±20.082.84±0.3016.01±4.063.47±1.61*
与基本痊愈组相比较，
P<0.05；与显著进步组比较，P<0.05；与进步组比较，*P<0.05
图1 TSH判断ACVD病情程度的ROC曲线
Fig.1 Roc curve of ACVD severity by TSH
2.4 不同愈后各组甲状腺激素的比较
分别与基本痊愈组和显著进步组比较，进步组、无变化组TSH升高(P<0.05)，血清TT3，FT3降低(P<0.05)，TT4，FT4差异无统计学意义(P>0.05)；与进步组比较，无变化组TSH升高(P<0.05)，见表4。
TSH判断ACVD愈后的ROC曲线下面积为0.716(与0.5相比，P<0.01)，最佳临界值为1.30mIU/L，敏感度为60.0%，特异度为77.0%，说明TSH水平与ACVD的愈后有一定的相关性，但无病情严重程度相关性密切见图2。
图2 TSH判断ACVD愈后的ROC曲线
Fig.1 Roc curve of ACVD prognosis by TSH
TSH是腺垂体分泌激素，具有促进甲状腺激素的释放、合成，加强过氧化物酶活性，促进甲状腺球蛋白合成及酪氨酸碘化等作用，被认为是评估甲状腺功能最为重要和敏感的指标。经典理论认为，TSH受促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone, TRH)及T3，T4调节，但多项研究发现： TSH不仅受下丘脑-垂体-甲状腺轴调节，还会受到很多因素的干扰和影响，而这些影响因素就会误导对甲状腺功能的正确评估[9]。急性脑卒中是神经科急症,对大脑功能有明显的影响，也会使神经内分泌发生异常[10-12]。目前，研究认为，脑血管病急性期甲状腺激素的变化多为正常甲状腺功能病态综合症(euthyroid sick syndrome, ESS)或低T3综合症，表现为T3和/或FT3下降。而对于血清TSH的影响变化尚不明确。
本研究发现，急性脑血管病情越严重(入院NHISS评分越高)，TSH升高的趋势越明显。ACVD组中共有6例患者血清TSH水平高于正常参考值(5.2μIU/ml)，这些患者都位于中、重型组。这表明脑血管病急性期TSH变化的幅度与病情的严重程度具有相关性。入院时TSH升高越明显的患者，治疗2周后的临床愈后也越差，病情与愈后密切相关，这与国内外报道是相一致的[13]。本研究推测急性脑血管病是引起研究对象血清TSH水平升高的一个重要原因，急性脑血管病引起TSH升高的机制，推测可能为： (1) 各种心脑血管病急性状态下可引起多种内分泌激素的改变，如RAS系统，皮质醇-ACTH轴的改变，这些激素可能参与对TSH的调节[14]。(2) 急性心脑血管疾病过程中释放的大量炎症因子可能参与对TSH的调节[15]。(3) 急性脑卒中时可因脑水肿颅内压增高或脑血液循环障碍，使垂体激素分泌异常，导致TSH异常分泌[16]。(4) ACVD患者下丘脑-垂体的直接病变，如垂体腺细胞的变性坏死，垂体细胞内所分泌或储存的相应激素释放入血导致TSH增高[17]。这些改变是否为一过性影响或为永久损伤，需要进一步随访监测。
急性脑血管病可导致TSH不同程度升高。临床医生应警惕一过性TSH升高对甲状腺功能的误判。轻易判定为甲减或亚临床甲减进而不恰当地使用优甲乐对于脑血管病、尤其是高龄人群将存在很大安全隐患，建议脑血管病急性期过后给予TSH监测随访来正确评估甲状腺功能。
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Serum thyroid stimulating hormone levels in patients with acute cerebrovascular diseases
【Abstract】Objective To investigate serum thyroid stimulating hormone (TSH) levels in patients with acute cerebrovascular diseases (ACVD) and its clinical significance. Methods One hundred and fifty five patients with ACVD admitted from January 2013 to June 2014 were enrolled. Serum TSH levels and other thyroid hormones were examined and compared with healthy control individuals. The area under curve (AUC) of Receiver Operating Characteristic (ROC), the optimist threshold, sensitivity and specificity of TSH in determining of severity and prognosis with ACVD was analyzed. Results Compared with control group，serum TSH levels in ACVD group were significantly higher (1.34±0.36v.s.1.17±0.94μIU/ml, P<0.05). Compared with mild ACVD group(1.01±0.43μIU/ml)serum TSH levels in intermediate(2.11±1.73μIU/ml)and severe ACVD groups (2.82±1.06μIU/ml) were significantly higher (P<0.05). The AUC of TSH for severe ACVD patients was 0.941; with the optimal threshold of 1.89μIU/ml, the sensitivity and specificity of TSH in determining of the sever ACVD were 100.0%and 88.4%，respectively. Compared with patients with cured disease(0.94±0.44μIU/ml), serum TSH levels in patients with improved disease (2.71±1.15μIU/ml)and with unchanged disease(3.47±1.61μIU/ml) were significantly higher (P<0.05). The AUC for predicting poor prognosis was 0.716; with the optimal threshold of 1.30μIU/ml, the sensitivity and specificity of TSH in predicting poor ACVD prognosis were 60.0%and 77.0%，respectively. Conclusion TSH levels are higher in patients with ACVD，which may affect the evaluation of thyroid function, suggesting that serum TSH should be measured after the acute phase of ACVD. High serum TSH levels are associated with the severity and poor prognosis of ACVD.
【Key words】acute cerebrovascular diseases； thyroid stimulating hormone；cerebral infarction； cerebral hemorrhage
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.04.022
收稿日期：2014-10-21
【中图分类号】R 743
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)04-0107-05