±s表示，对数据进行t检验和Pearson相关分析，非正态分布数据经对数转换后再行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 分析老年2型糖尿病患者血清25-羟维生素D与糖代谢、尿蛋白及HsCRP之间的关系。方法 随机选取临床资料完善的住院老年糖尿病患者118例，分为维生素D缺乏组[25(OH)D<25nmol/L]和维生素D不足组[25(OH)D 25～74nmol/L]。测定其25-羟维生素D、糖脂代谢指标、肾功能、电解质、尿白蛋白肌酐比及hs-CRP，采用Person相关分析，比较25-羟维生素D与其他糖脂代谢指标、尿蛋白及HsCRP的相关性。并对维生素D缺乏组和不足组的糖脂代谢指标，尿蛋白及HsCRP行t检验。结果 老年糖尿病患者的血清25-羟维生素D与FPG、HbA1c、hsCRP、ACR呈负相关，与Fins、Ca呈正相关。与Bun，Cr，P，PTH，TC，TG，LDL，HDL无关。25-羟维生素D缺乏组的HbA1c、hsCRP、ACR明显高于25-羟维生素D不足组(P<0.05),25-羟维生素D缺乏组的Fins、Ca明显低于25-羟维生素不足组,差异有统计学意义(P<0.05)。但两组的血脂、肾功能、FBG、PTH等差异无统计学意义。结论 老年2型糖尿病患者的25-羟维生素D水平普遍低下，维生素D缺乏可影响糖代谢，并可能通过炎症因子hsCRP影响蛋白尿产生。
【关键词】2型糖尿病； 25-羟维生素D； 尿白蛋白肌酐比； 超敏C反应蛋白
维生素D是调节骨矿物质代谢的重要激素，除了调节钙磷化代谢外，还具有抗肿瘤、心血管系统调节和免疫调节等作用[1]，同时对肾脏的保护作用逐渐受到人们的关注[2-3]，近期大量研究还发现维生素D在2型糖尿病的发生发展中起重要作用。老年糖尿病患者中维生素D减少普遍存在，本研究进一步探讨在老年糖尿病患者中维生素D水平与糖代谢、蛋白尿及炎症因子HsCRP之间的关系。
1.1 一般资料
选取2012年1月至2014年6月上海市普陀区人民医院内分泌科住院老年2型糖尿病患者118例。其中，男48例，平均年龄(68.63±11.86)岁；女70例，平均年龄(69.78±10.67)岁。糖尿病诊断符合1999年世界卫生组织的糖尿病诊断标准。排除标准： (1) 1型糖尿病及糖尿病急性并发症；(2) 胰岛素治疗者；(3) 噻唑烷二酮类药物、他汀类药物、法华令、维生素D、钙剂、双磷酸盐类及激素使用者等；(4) 骨代谢疾病： 如骨肿瘤、骨质疏松、骨折等；(5) 患有慢性肾病、肝肾功能不全、心脏病、甲状腺疾病、甲状旁腺及内分泌疾病、卵巢肿瘤者；(6) 感染、创伤、大手术及其他应激情况者。
1.2 研究方法
受试者空腹测身高、体质量，计算体质量指数(body mass index, BMI)。BMI=体质量(kg)/身高2(m2)。所有受试者测定静脉血空腹血糖(fasting blood glucose, FPG)、尿素氮(blood usea nitrogen, Bun)，肌酐(creatinine, Cr)，血钙(calcium, Ca)，血磷(phosphorus, P)总胆固醇(total Cholesterol, TC)、三酯甘油(triglycerides, TG)、高密度脂蛋白 (high desity lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白 (low desity lipoprotein, LDL)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin, HbA1c)、空腹胰岛素(fasting insulin, Fins)、超敏C反应蛋白(high sensitive C-reactive protein, hsCRP)、25-羟维生素D[25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D],甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)，清晨第1次尿检测尿白蛋白及尿肌酐，计算尿白蛋白肌酐比(urine albumin creatinine ratio, ACR)。其中，血糖、血脂、肾功能、电解质、尿肌酐、尿白蛋白采用德国西门子公司ADVIA 2400全自动生化仪测定；HbAlc采用美国Bio-Rad公司D10高效液相色谱仪测定；Fins采用德国西门子公司 Immulite2000化学发光免疫分析仪测定；hsCRP采用德国德灵公司BNpro特定蛋白仪测定；25(OH)D、PTH采用英国IDS公司的全自动酶联免疫分析仪以ELISA法测定。
1.3 统计学处理
数据处理由SPSS 16.0软件完成，计量资料以±s表示，对数据进行t检验和Pearson相关分析，非正态分布数据经对数转换后再行统计学分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 25-羟维生素D与糖脂代谢指标、ACR及hsCRP的关系
25-羟维生素D与糖脂代谢、肾功能、电解质、ACR及HsCRP等指标进行Pearson相关分析，显示25-羟维生素D与FPG、HbA1c、ACR、hsCRP呈负相关(P<0.05)，与Fins、Ca呈正相关，差异有统计学意义(P<0.05)。与Bun、Cr、P、PTH、TC、TG、LDL、HDL无关，见表1。
表1 25-羟维生素D与其他指标的相关性检验
Tab.1 Pearson correlation between vitamin D and biochemical profile, ACR and hsCRP
FinsFPGHbA1chsCRPACRCaR0.271-0.183-0.222*-0.192*-0.214*214*P0.0030.0470.0160.0370.0200.008
2.2 25-羟维生素D分缺乏组和不足组糖脂代谢指标、ACR及HsCRP的比较
25-羟维生素D分为缺乏组(<25nmol/L)和不足组(25～74nmol/L),将两组的生化指标行t检验，显示25-羟维生素D缺乏组的HbA1c、hsCRP、ACR、明显高于25-羟维生素D不足组(P<0.05),25-羟维生素D缺乏组的Fins、Ca2+明显低于25-羟维生素D不足组(P<0.05),差异有统计学意义，但两组的血脂、肾功能、FBG、BMI等差异无统计学意义，见表2。
表2 不同组25-羟维生素D的生化检验指标比较
Tab.2 Various indications in 25(OH) D deficient group and 25(OH) D insufficient group
项 目全部25(OH)D缺乏组25(OH)D不足组P值n11862(52.5%)56(47.5%)男/女48/6025/3723/33年龄/岁68.14±7.2969.39±9.6366.76±10.190.161病程/年12.63±7.0114.21±8.2712.74±7.130.391BMI/(kg·m-2)24.82±3.7824.29±3.2025.30±4.200.117FBG/(mmol·L-1)8.11±2.618.40±2.727.80±2.460.254HbA1c/%8.95±2.269.34±2.078.52±2.400.022Fins/(mIU·L-1)31.14±12.9826.63±8.9336.13±14.80.000TC/(mmol·L-1)4.56±0.954.63±1.014.47±0.880.178TG/(mmol·L-1)1.87±1.121.87±1.161.86±1.080.769HDL/(mmol·L-1)1.36±0.391.38±0.481.34±0.250.422
(续表2)
项 目全部25(OH)D缺乏组25(OH)D不足组P值LDL/(mmol·L-1)2.94±0.732.99±0.782.89±0.670.231PTH/(pg·ml-1)54.62±25.0153.50±22.0455.87±28.10.577HsCRP/(mg·L-1)3.90±3.014.72±3.252.99±2.430.003ACR/(mg·mmol-1)6.30±11.358.27±4.824.13±4.620.031Bun/(mmol·L-1)8.01±27.255.43±1.545.86±3.510.300Cr/(mmol·L-1)59.51±15.3357.48±14.9861.76±15.750.259Ca2+/(mmol·L-1)2.23±0.152.20±0.142.27±0.150.031P/(mmol·L-1)1.11±0.181.15±0.161.07±0.180.026
维生素D是脂溶性类固醇衍生物，在肝脏、肾脏经过2次羟化生成具有生物活性的1,25(OH)2D，它通过基因和非基因两条途径调控发挥作用，但一方面由于它半衰期短，血液浓度不稳定，且检测方法较为复杂，另一方面可以在肾脏以外的其他组织局部产生，影响因素较多，故认为1,25(OH)2D不能较好反映维生素D的代谢情况。而25(OH)D在血中浓度高，稳定性高，半衰期长，是反映维生素D营养状态的最适宜指标，因此，目前国际上普遍用血清25(OH)D作为判断维生素D缺乏的指标。
目前，维生素D缺乏和不足在全球内普遍存在[4]。Wahl等[5]调研发现，在欧洲的大部分区域健康人群平均25(OH)D水平低于50nmol/L。Lu等[6]在中国上海地区调查结果显示，冬季有84%的男性和89%的女性存在维生素D缺乏，在本组研究中发现，老年2型糖尿病患者中普遍存在维生素D低下，其中维生素D缺乏占52.5%，维生素D不足占47.5%，较其他人群更为严重。
国内外大量横断面研究[7-9]发现，维生素D水平缺乏不仅增加2型糖尿病的患病率，而且影响胰岛素分泌和胰岛素抵抗。本研究发现，在老年2型糖尿病患者中，维生素D水平与空腹胰岛素呈正相关、与空腹血糖及糖化血红蛋白呈负相关，在维生素D缺乏和维生素D不足两组中，前者空腹血糖和糖化血红蛋白均明显高于后组，而血浆胰岛素水平明显低于后者，进一步证实维生素D可能通过胰岛素分泌调控血糖代谢，这与以上研究结果一致。
目前，糖尿病肾病的发病逐年升高，蛋白尿是糖尿病肾病进展的独立危险因素。美国第3次国家健康与营养调查(NHANESⅢ)研究[10](参与人数15068例)发现，在老年、女性、有高血压或糖尿病、体质量指数偏大及估算肾小球滤过率偏低的人群中，25(OH)D缺乏较其他人群更为普遍，其中11.6%的人群伴有蛋白尿，对年龄、性别、民族、吸烟与否及肾功能等多因素进行校正后，普通人群中的25(OH)D浓度与蛋白尿水平呈显著负相关，提示维生素D缺乏是导致蛋白尿的独立危险因素。本研究中发现，维生素D水平与ACR呈负相关(P=0.022)，在维生素D缺乏组老年2型糖尿病患者的ACR比维生素D不足组明显升高，差异有统计学意义。维生素D与糖尿病患者的蛋白尿存在相关性。尿蛋白是糖尿病早期肾脏损害的有效指标，维生素D缺乏可能促进老年糖尿病患者蛋白尿的发生和进展，是糖尿病肾病的独立危险因素。
2型糖尿病患者体内TNF-α，IL-6、CRP等因子增高，且其水平增高与蛋白尿相关[11]。肾脏慢性炎症是慢性肾脏疾病患者肾功能进展的重要因素。近期研究发现，维生素D缺乏可以引起CRP升高，补充帕里骨化醇可以导致蛋白尿下降，同时下调hsCRP[12-13]。本研究发现，在老年2型糖尿病患者中，维生素D水平与hsCRP呈负相关，维生素D缺乏组hsCRP水平明显高于维生素D不足组，说明维生素D水平影响炎症因子hsCRP，并可能通过炎症反应影响蛋白尿的产生。
综上所述，维生素D缺乏影响2型糖尿病的糖代谢及蛋白尿的发生及进展，故及时补充维生素D对2型糖尿病患者血糖控制、预防和减缓糖尿病肾病的发生发展具有重大意义。维生素D可能成为糖尿病及糖尿病肾病治疗的新突破。本研究为回顾性、小样本研究，尚需更多的动物实验及临床研究证实。
【参考文献】
[1] Tan X, Wen X, Liu Y. Paricalcitol in hibits renal inflammation by promoting vitamin D receptor-mediated sequestration of NF-kappaB signaling[J]. J Am Soc Nephrol, 2008, 19(9)： 1741-1752.
[2] Pittas AG, Sun Q, Manson JE, et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D concentration and risk of incident type 2 diabetes in women [J]. Diabetes Care, 2010, 33 (9)： 2021-2023.
[3] Liu E, Meigs JB, Pittas AG, et al. Predicted 25-hydroxyvitamin D score and incident type 2 diabetes in the Framingham Offspring Study [J]. Am J Clin Nutr,2010, (91)： 1627-1633.
[4] Holick MF. Vitamin D deficiency [J]. N Engl J Med, 2007, 235： 266-281.
[5] Whal DA, Cooper C, Ebeling PR, et al. A global representation of vitamin D status in healthy poputation[J]. Arch Osteoporos, 2012,7(1-2)： 155-172.
[6] Lu HK, Zhang Z, Ke YH, et al. High prevalence of vitamin D insufficiency in China： relationship with the level of parathyroid hormone and makers of bone turnover[J]. PloS One,2012, 7(11)： e47264.
[7] González-Molero I, Rojo-Matinez G, Morcillo S, et al.Vitamin D and incidence of diabetes： a prospective cohort study [J].Clin Nutr, 2012, 31(4)： 571-573.
[8] Talaei A, Mohamadi M, Adgi Z. The effect of vitamin D on insulin resistance in patients with type 2 daibetes[J]. Diabetol Metab Syndr, 2013, 5(8)： 1-5.
[9] Robinson JG, Manson JE, Larson J, et al. Lack of association between 25(OH) D levels and incident type 2 diabetes in older women [J]. Diabetes Care, 2011,34： 628-634.
[10] De Boer IH, Ioannou GN, Kestenbaum B, et al. 25-Hydroxyvitamin D levels and albuminuria in the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES Ⅲ)[J]. Am J Kidney Dis,2007, 50(1)： 69-77.
[11] Maques-Vidal P, Bastardot F, Kanel R, et al. Association between circulation cytokine levels, diabetes and insulin resistance in a population-based sample(CoLaus study)[J].Clin Endocrinol, 2013,78(2)： 232-241.
[12] Alborzi P, Patel NA, Peterson C, et al. Parcialcitol reduces albuminuria and inflammation in chronic kidney disease： a randiomized double-blind pilot trial[J]. Hypertension,2008,52(2)： 249-255.
[13] Kim MJ, Frankel AH, Donaldson M, et al. Oral cholecalciferol decreases albuminuria and urinary TGF β1 in patients with type 2 diabetic nephropathy on established renin-angiotensin-aldosterone system inhibi-tion [J]. Kidney Int, 2011,80： 851-860.
Associations of 25-hydroxy vitamin D level with energy metabolism， albuminuria and hsCRP level in elderly patients with type 2 diabetes mellitus
【Abstract】Objective To evaluate association of serum 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] with energy metabolism, albuminuria and hsCRP level in elderly type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients. Methods One hundred and eighteen elderly T2DM patients were enrolled in this study. Serum 25(OH)D was measured, 25(OH)D levels <25nmol/L was defined as deficient and 25-74nmol/L as insufficient. Fasting blood glucose (FBG), fasting insulin (Fins), total cholesterol (TC), triglyceride (TG), high-density lipoprotein(HDL-C), low-density lipoprotein(LDL-C)，blood urea nitrogen(Bun)，creatinine(Cr)，calcium(Ca)，phosphorus(P), urine albumin-creatinine ratio (ACR) and high sensitive C-reactive protein (hsCRP) were compared. Pearson correlation coefficient was used to assess the association of 25(OH) D with variables mentioned above in both groups. T test were used to assess the difference between the deficient 25(OH) D group and the insufficient 25(OH) D group. Results Based on the 25(OH) D levels 62 patients (52.5%) were in 25(OH) D deficient group and 56 patients (47.5%) were in 25(OH) D insufficient group. Serum 25(OH) D was negatively correlated with FBG, HbA1c, ACR and hsCRP (P<0.05), and was positively correlated with Fins and Ca (P<0.05); there were no significance correlation of 25(OH) D with TG, TC, LDL-C, HDL-C, Bun, Cr and PTH. Serum HbA1c, hsCRP, ACR were significantly higher, while Fins and Ca were lower in 25(OH) D deficient group than that in 25(OH) D insufficient group (P<0.05), but there was no significant difference in lipid profile and renal function between two groups. Conclusion Declined 25 (OH) D level is prevalent in elderly T2DM patients. The deficiency of 25(OH) D may affect energy metabolism, and may be also involved in progression of albuminuria through inflammatory factors hsCRP.
【Key words】type 2 diabetes mellitus; 25-hydroxy vitamin D; urine albumin-creatinine ratio; hsCRP
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.04.017
收稿日期：2015-01-14
【中图分类号】R 587.1
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)04-0086-04