±s表示，离散型计量资料以(四分位数)表示，运用独立样本t检验进行比较。早期舒张性心力衰竭相关的独立危险因素采用Logistic多因素逐步回归分析。采用简单相关性分析血管紧张素Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度的相关性,P<0.05为差异有统计学意义。·临床研究·
【摘要】目的 评估血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,Ang Ⅱ)与踝臂脉搏波传导速度(brachial-ankle pulse wave velocity， baPWV)在早期舒张性心力衰竭(early mild diastolic heart failure， early mild DHF)中的关系。方法 于2012年7月初至8月底选取上海市陆家嘴社区自然人群1082例作为研究对象，从中以年龄和性别为匹配因素，选取55例为对照组；以相关系数评估baPWV与Ang Ⅱ的相关性强度；以二分类logistic回归分析评估早期舒张性心力衰竭相关的独立危险因素。结果 早期舒张性心力衰竭组与正常组相比,舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值(E/A)、舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e′)、Ang Ⅱ差异有统计学意义。简单相关性分析显示，Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度呈线性相关关系(r=0.325，P=0.015<0.05)。在调整Ang Ⅱ、体质量指数、中心动脉压、动脉硬化指数、踝臂指数、脉压差、踝臂脉搏波传导速度、脑钠肽后与早期舒张性心力衰竭独立相关的变量是Ang Ⅱ(OR=4.08,P=0.002,95%CI: 1.65～10.10)。结论 Ang Ⅱ是早期舒张性心力衰竭的独立危险因素；Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度具有中等强度的相关性。
【关键词】早期舒张性心力衰竭； 血管紧张素Ⅱ； 踝臂脉搏波传导速度
心力衰竭(heart failure, HF)是各种心脏疾病所引起的心功能不全的一种综合症状。异常增高的左心室充盈压，使得肺静脉回来受阻，导致肺循环淤血，称之为舒张性心力衰竭(diastolic heart failure， DHF)。DHF是一组以具有心力衰竭的症状和体征、左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)正常或接近正常而舒张功能异常为特征的临床综合征[1]。近年来，随着人口老龄化的进展，DHF的发病率逐年增高，Sivakumar等[2]研究认为有明显充血性心力衰竭的患者1/3以上LVEF正常，即是单纯性的DHF。DHF早期临床表现复杂，目前还没有简单实用的检测手段，所以早期准确的诊断、治疗，对减少发病率、入院率、病死率尤为重要。
近期一些研究表明DHF的发生率和预后取决于年龄、性别、体质量指数、高血压、baPWV等因素。baPWV其无创的测量手段能够有效反映大动脉的弹性和管径大小，并可以准确了解外周动脉情况[3]。国内外学者使用baPWV、踝臂指数(ankle brachial index, ABI)联合评估DHF的研究日益增多[4]。
肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system, RAS)在心肌代偿机制中有着重要的作用，RAS的激活不仅可以增强对体内水和盐的潴留能力，而且可以进一步促进血管紧张素的分泌[5]。在整个RAS之中，Ang Ⅱ是其最重要的效应物[6]。Ang Ⅱ通过对特定Ang Ⅱ受体的激活对神经冲动，细胞通路和心肌收缩力进行调控。Ang Ⅱ在心肌重构、心肌生成和细胞凋亡等方面也都有重要作用[7]。本研究分析早期舒张性心力衰竭中Ang Ⅱ与baPWV的相关性，旨在为早期舒张性心力衰竭的预防和干预提供依据。
1.1 一般资料
该病例对照研究以2012年7月初至8月底上海市陆家嘴社区自然人群1082例作为研究对象，其中有370例早期舒张性心力衰竭患者，712例正常人，所有研究对象均签署知情同意书。在全部调查对象中排除服用过血管紧张素酶抑制剂类药物的研究对象，以年龄和性别为匹配因素，最终从中选取55名正常人为对照组。
1.2 调查方法
本研究以问卷调查的形式由经过培训的流行病学专业人员搜集了研究对象的个人信息、生活方式、疾病史等信息；血生化样品均是在早晨空腹12h后采集；人Ang Ⅱ ELISA试剂盒(天恩泽诊断试剂盒)检测Ang Ⅱ浓度；免疫电化学发光法检测脑钠肽(德国曼海姆，罗氏电化学免疫诊断法)；日本科林医疗设备公司的动脉硬化检测仪测量baPWV。测量前研究对象休息至少5min，测量时采取仰卧位。
1.3 诊断标准
早期舒张性心力衰竭的定义是左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)>50%，舒张早期二尖瓣血流速度与舒张晚期二尖瓣血流速度比值(E/A)<0.8，舒张早期二尖瓣血流速度与舒张早期二尖瓣环运动速度的比值(E/e′)≤8[4],3个条件需要同时满足。Ang Ⅱ正常值范围在10ng/L～30ng/L之间，所以Ang Ⅱ≤10ng/L或者Ang≥30ng/L均为病例组[8]；踝臂脉搏波传导速度≥1600cm/s为病例组[4]。
1.4 统计学处理
采用Epidata 3.0建立数据库并进行双录入，SPSS 20.0进行数据分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，离散型计量资料以(四分位数)表示，运用独立样本t检验进行比较。早期舒张性心力衰竭相关的独立危险因素采用Logistic多因素逐步回归分析。采用简单相关性分析血管紧张素Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度的相关性,P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料与生化指标
在总共110名受试者中,Ang Ⅱ(43.7±44.9ng/L),E/A(0.9±0.4)和E/e′(2.5±1.0)，病例组与对照组相比差异有统计学意义，见表1。
表1 心血管功能和实验室检测的基线资料
Tab.1 Baseline data of cardiovascular function and laboratory tests
变 量DHF(n=55)对照组(n=55)总人群(n=110)P值年龄/岁65.5±7.765.5±7.765.5±7.61.0男性/[n(%)]18(32.7)18(32.7)36(32.7)1.0BMI/(kg·m-2)25.1±3.024.4±2.724.8±2.80.2中心动脉压/mmHg139.2±18.4142.0±21.4140.6±19.90.2动脉硬化指数/%85.1±12.2100.8±98.492.9±70.20.2踝臂指数/%1.09±0.081.12±0.171.10±0.130.7脉压差/mmHg55.0±13.961.0±16.857.9±15.50.7baPWV/(cm·s-1)1775.1±447.51692.3±367.31734.0±410.00.3超声波心动指标 E/A0.6±0.11.3±0.40.9±0.40.0* E/e'1.8±0.63.1±1.02.5±1.00.0*实验测量指标脑钠肽/(pg·ml-1)49.3(32.0,77.1)70.9(30.6,102.6)55.1(31.6,94.1)0.5AngⅡ/(ng·L-1)56.1±59.731.3±13.743.7±44.90.0*
*P<0.05;1mmHg=0.133kPa
2.2 早期舒张性心力衰竭相关的危险因素分析
Y值为早期舒张性心力衰竭，定义为二分类变量；校正Ang Ⅱ,体质量指数、中心动脉压、动脉硬化指数、踝臂指数、脉压差、踝臂脉搏波传导速度、脑钠肽后，结果显示与早期心力衰竭性舒张独立相关的变量是血管紧张素Ⅱ(OR=4.08,P=0.002,95%CI=1.65～10.10)。
2.3 Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度简单线性相关分析
以Ang Ⅱ为连续型变量，采用简单线性相关分析，在A图病例组中显示Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度在早期舒张性心力衰竭中有着一定的相关性(r=0.325,P=0.015<0.05)；在B图显示中Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度度在正常人群中差异无统计学意义(r=0.077,P=0.581)。
表2 与早期舒张性心力衰竭相关的独立危险因素
Tab.2 The independent risk factors of early diastolic heart failure
变 量P值Oddratio95%CIAngⅡ/(ng·L-1)10～30—1参考值≥30或≤100.002*4.081.65～10.10baPWV/(cm·s-1)<1600—1参考值≥16000.710.820.30～2.23中心动脉压/mmHg0.881.000.98～1.02动脉硬化指数/%0.370.990.97～1.01踝臂指数/%0.100.010.00～2.39BMI/(kg·m-2)0.181.110.95～1.30脉压差/mmHg0.310.990.99～1.00脑钠肽/(pg·ml-1)0.581.000.99～1.00
*P<0.05
图1 Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度简单线性相关分析
Fig.1 Simple linear correlation of angiotensin Ⅱ and ankle-brachial pulse wave velocity
A： 早期舒张性人群； B： 对照组
本研究以社区研究为基础，用以评价血管紧张素Ⅱ、踝臂脉搏波传导速度、体质量指数、心动脉压、脑钠肽、脉压差、动脉硬化指数、踝臂指数在早期舒张性心力衰竭中的危险度。研究结果显示Ang Ⅱ是早期舒张性心力衰竭的危险因素，并且Ang Ⅱ与踝臂脉搏波传导速度有着较强的相关性。
Ang Ⅱ通过与AT1R受体结合而激活下游的ASKI蛋白。ASKI是细胞凋亡通路的调节蛋白，能够激活JNK和p38通路[9]，进而引起氧化应激，内质网应激，钙离子内流反应[10]。ASKI与细胞应激反应的研究已经得到广泛的证实，并且MAPK的多信号通路被认为在心肌肥大和心室重构中起着重要的促进作用[11]。心室重构和心肌肥大会引起早期舒张性心力衰竭的发生，所以Ang Ⅱ是早期舒张性心力衰竭的危险因素的结果与客观实际相符合的。
脉搏波是心脏的搏动沿着动脉血管向外周传播形成的，所以其传播速度取决于传播介质的几何物理性质，以及动脉的弹性、管腔的大小、血液的密度和黏性等，尤其是与动脉管壁的弹性、口径和厚度密切相关。最终发现动脉血管的弹性越大(即顺应性越大)，则脉搏波的传播速度越小；动脉管径越小，传播速度越大[12]。baPWV是指踝动脉和肱动脉的脉搏波速度，所以动脉血管弹性越小、管径越小、脉搏波速度越大，baPWV值越大。Ang Ⅱ的增多会引起血管收缩，管径变小，会引起踝臂脉搏波传导速度(baPWV)值变大，两者呈正相关。这与本研究结论一致。
本研究中还存在着许多的局限性。病例对照研究只能够提供危险因素与早期舒张性心力衰竭之间的统计学关联，并不能提供一种因果关联性，且本研究中可能存在其他未知的混杂因素影响。还需进一步的前瞻性研究研究。
【参考文献】
[1] Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. 2009 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines: developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation[J]. Circulation, 2009,119(14): e391-479.
[2] Sivakumar R, Wellsted D, Parker K, et al. Utility of N terminal pro brain natriuretic peptide in elderly patients[J]. Postgrad Med J, 2006,82(965): 220-223.[3] 张红,李小鹰.运动平板试验对下肢动脉粥样硬化早期病变的诊断价值[J].中华老年医学杂志,2010,29(7): 532-535.
[4] Kang S, Fan H, Li j, et al. Relationship of arterial stiffness and early mild diastolic heart failure in general middle and aged population[J]. Eur Heart J, 2010,31(22): 2799-2807.
[5] Sobotka PA, Krum H, Bohm M, et al. The role of renal denervation in the treatment of heart failure[J]. Curr Cardiol Rep, 2012,14(3): 285-292.
[6] Skrbic, R, Igic R. Seven decades of angiotensin(1939-2009)[J]. Peptides, 2009,30(10): 1945-1950.[7] De Mello WC, Danser AHJ. Angiotensin Ⅱ and the heart-On the intracrine renin-angiotensin system[J]. Hypertension, 2000,35(6): 1183-1188.
[8] Shibata H, Suzuki H, Murakami M, et al. Angiotensin Ⅱ type 1 receptor messenger RNA levels in human blood cells of patients with primary and secondary hypertension: reference to renin profile[J]. J Hyp-ertens, 1994,12(11): 1275-1284.
[9] Lemarie CA, Paradis P, Schiffrin EL. New insights on signaling cascades induced by cross-talk between angiotensin Ⅱ and aldosterone[J]. J Mol Med(Berl), 2008,86(6): 673-680.
[10] Hattori K, Naguro I, Runchel C, et al. The roles of ASK family proteins in stress responses and diseases[J]. Cell Commun Signal, 2009,7(9): 1186-1478.
[11] Frey N, Olson EN. Cardiac hypertrophy: the good, the bad, and the ugly[J]. Annu Rev Physiol, 2003,65(7): 45-79.
[12] Glasser SP, Arnett DK, Mcveigh GE, et al. Vascular compliance and cardiovascular disease: a risk factor or a marker?[J]. Am J Hypertens, 1997,10(10 Pt 1): 1175-1189.
Relationship between brachial-ankle pulse wave velocity and angiotensin Ⅱ in early mild diastolic heart failure
【Abstract】Objective To investigate the relationship between brachial-ankle pulse wave velocity (baPWV) and angiotensin Ⅱ(Ang Ⅱ) in early mild diastolic heart failure(DHF). Methods One thousand and eighty-two patients with early mild diastolic heart failure and 55 age and gender-matched healthy subjects were enrolled from Shanghai Lujiazui community from July 2012 to August 2012. baPWV and serum Ang Ⅱ were measured. The association between BAPWV and angiotensin Ⅱ was analyzed with simple correlation analysis and the risk factors of heart failure was analyzed with binary logistic-regression method. Results There were significant differences in E/A, E/e’ and Ang Ⅱ levels between DHF and control groups (P<0.05). Ang Ⅱ was significantly correlated with the baPWV(r=0.325,P=0.015). After adjusting the Ang Ⅱ, BMI , CBP, AI, ABI, PP, BAPWV and BNP, Binary logistic-regression analysis indicated that Ang Ⅱ was strongly associated with early mild DHF(OR=4.08,P=0.002,95%CI: 1.65-10.10). Conclusion Ang Ⅱ is an independent risk factor of DHF, which is significantly correlated with baPWV.
【Key words】early mild diastolic heart failure; angiotensin Ⅱ; brachial-ankle pulse wave velocity
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.04.013
收稿日期：2015-03-05
【中图分类号】R 541.4
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)04-0064-04