·临床研究·
【摘要】目的 探讨轻度认知障碍患者随访1年后脑灰质体积改变。方法 利用体素的形态测量学(voxel-based morphometry, VBM)方法，对来自ADNI(Alzheimer disease Neuroimaging Initiative)数据库的70例MCI患者及44例正常对照者基线及随访1年的脑灰质体积改变进行对比研究。对两组人2次3D磁共振T1结构像进行预处理，得到平滑后的全脑灰质数据，运用配对样本t检验，分别比较正常对照组前后1年脑灰质体积差异及MCI组前后1年脑灰质体积差异。结果 正常对照者在1年前后脑灰质体积无明显改变；MCI组患者皮质脑灰质体积在随访1年后相关脑区有明显的萎缩(P<0.05)，这些区域主要集中在: 记忆相关的颞叶区域，包括左颞下回、左颞中回、右颞上回、左侧海马、右侧海马；语言功能及躯体感觉相关区域等，包括左侧岛叶、右楔叶、右中央后回。结论 MCI患者在1年时间内脑灰质在与记忆相关的颞叶区域及与语言功能和躯体感觉相关区域有发生萎缩，可为阿尔茨海默病的早期诊断提供影像学依据。
【关键词】阿尔茨海默病； 轻度认知障碍； 磁共振成像； 海马； VBM
阿尔茨海默病(Alzheimer disease， AD)是痴呆的最常见病因。临床上以隐匿起病和缓慢进行性的认知功能下降为特征。轻度认知障碍(mild cognitive impairment， MCI)是指以认知障碍为主诉，但未达到痴呆标准的临床状态[1]，因此被认为是介于正常老龄化与AD之间的“过渡状态”。AD的早期干预治疗可改善患者的临床症状，提高生活质量，降低致残率和致死率。因此，如何更早诊断MCI，从而采取有效的干预,阻止或者延缓向AD的进展显得十分重要。
近年来，基于体素的形态测量学(voxel-based morhpometry， VBM)技术被广泛应用于AD和MCI研究中。已知VBM方法对MCI与AD患者的研究，主要集中在正常老龄化、MCI与AD之间的横向比较，对MCI及AD脑结构的纵向改变鲜有研究报道。纵向研究MCI患者在疾病发展过程中脑灰质体积改变，对预测MCI在AD转化方面有一定作用。较之前的兴趣区域(regions of interese， ROI)分析方法，VBM方法可以对全脑的解剖结构差异进行评价，更加全面，受人为主观因素影响小，精确性和效率更高。本研究利用VBM方法对70例MCI患者及44例正常人基线及1年后随访大脑3T结构磁共振扫描数据进行分析，分别比较两组人群脑灰质体积在1年内的改变，为研究AD早期的脑灰质体积改变提供有效信息。
1.1 一般资料
本研究的数据均来自国际公共数据库(ADNI)数据库。本研究所选数据是在西门子3T磁共振机器上采集的薄层3DT1加权结构像，图像数据参数为: TR=2300ms，TE=2.98ms，TI=900ms，翻转角9°，层厚=1.2mm，无层间距，矩阵为240×256。经过预处理，共有114例受试者纳入研究。其中轻度认知障碍患者70例(男43例，女27例)，基线扫描时平均年龄(70.8±6.6)岁，1年后图像采集时平均年龄为(71.9±6.6)岁；正常老年人44例(男23例，女21例)，基线扫描平均年龄为(74.3±6.3)岁，1年后图像采集扫描时平均年龄为(75.3±6.3)岁。
1.2 数据预处理及分析方法
VBM方法是利用SPM8(Statistical Parametric Mapping 8)基于体素的形态学分析方法。数据处理流程为空间标准化、脑组织的分割、平滑、统计建模和假设检验。首先对两组MRI图像进行前联合-后联合(anterior commissure-posterior commissure， AC-PC)手动矫正；接下来把所有数据的T1加权像标准化到一个标准的立体模板空间(MNI空间)；然后将标准化后的脑结构数据进行分割，得到灰质、白质和脑脊液；对分割后的灰质、白质和脑脊液图像进行重新采样，重采样后体素大小为1.5mm×1.5mm×1.5mm；利用SPM8随机效应分析，采用配对样本t检验，分别比较正常对照组前后1年组间的灰质体积差异及MCI组前后1年组间的灰质体积差异，体素个数K≥40为一簇，得到统计参数图用Xjview软件显示并映射到三维大脑皮质。
2.1 正常组脑灰质体积改变
运用配对样本t检验，体素个数K≥40，T=3.2909，P<0.001(未校正)，对正常对照组基线及1年后扫描的数据进行全脑灰质体积分析发现，正常对照组1年后与1年前脑灰质体积无明显萎缩改变。
2.2 MCI组脑灰质体积改变
MCI组1年后脑灰质萎缩明显的区域主要可以分为以下两大类： (1) 与记忆相关的颞叶区域，包括左颞下回、左颞中回、右颞上回、左侧海马、右侧海马，见图1、图2；(2) 语言功能及躯体感觉相关区域等，包括左侧岛叶、右楔叶、右中央后回(P<0.05，t=4.8982，经FWE校正)。MCI患者1年后脑灰质萎缩明显的区域及对应的MNI坐标值和不同脑区包含的体素数见表1。
表1 MCI患者灰质萎缩区域峰值点
Tab.1 The grey matter atrophy regions and peak MNI coordinate of MCI patients
分类脑区体素数MNI中心坐标x/mmy/mmz/mmt值Z值PFWE-corr颞叶区域左颞下回150-48-1.5-34.56.435.670.005左颞中回4858.5-36-126.005.370.005右颞上回6149.5-37.5125.565.040.009左侧海马193-34.5-22.5-16.56.105.440.001右侧海马92-34.5-12-156.075.410.000语言功能与躯体感觉区域左侧岛叶67-28.519.5-95.575.040.013右楔叶7913.5-61.519.55.424.930.001右中央后回5351-22.5365.314.840.001
*MNI空间是蒙特利尔神经学研究所基于大量的正常被试的MRI扫描得到的新的标准脑空间，前联合和后联合连线与正中矢状面的交点为MNI坐标原点。PFWE-corr指总1类错误率
图1 MCI患者脑灰质萎缩分布3维表面投影图
Fig.1 The distribution of gray matter atrophy in MCI patients
随访1年后脑灰质萎缩区域，脑灰质萎缩区域以红色标记。A: 前面;B: 后面;C: 右外侧面;D: 左外侧面;E: 下面;F: 上面
图2 双侧海马萎缩MRI图像
Fig.2 The atrophy of the hippocampus showed in MRI images
随访1年后右侧海马萎缩区域萎缩断面结构像，萎缩区域标记为黄色。其MNI坐标为(-34.5，-12，-15)。A: 矢状位;B: 冠状位;C: 横断位
研究发现，MCI进展为AD的比率相比正常对照组明显增高[2]，对MCI的早期诊断及干预治疗可提高患者的生活质量，延缓病情的进展，因此MCI的早期诊断具有重要意义。MCI目前的临床诊断主要依据患者的临床资料，缺乏特异性[3]，而影像学手段探索MCI患者的脑灰质体积纵向改变，可为早期诊断MCI提供影像学依据。
本研究采用VBM方法分析正常对照组及MCI患者基线扫描及1年后随访的脑灰质体积改变，结果发现，正常对照组在1年时间内脑灰质体积未发现明显萎缩改变；而MCI患者在1年时间内脑灰质体积萎缩，主要发生在与记忆相关的颞叶区域，其中包括左颞下回、左颞中回、右颞上回、左侧海马、右侧海马等；此外左侧岛叶、右楔叶、右中央后回等区域也有一定程度萎缩。
正常对照组在1年时间内脑灰质体积未发现明显萎缩改变，其原因考虑为随访时间较短。Resnick等[4]对116例正常老年人(59～85岁)的脑灰质、脑白质以及脑室体积的1年随访研究也发现，局部脑区(包括额叶、顶叶、颞叶、枕叶)的脑灰质体积及全脑体积(包括脑灰质和脑白质)在1年时间内无显著改变[4]，与本研究结果一致。Tondelli等[5]对148例认知正常老年人[平均年龄(76.07±5.69)岁]10年随访研究发现，受试者从基线扫描到转化为MCI或AD，至少需要4～5年时间[5]。
本研究发现颞叶与海马在随访过程中有较明显的萎缩，有诸多的研究表明这两个区域在AD发病起一定作用。Kaye等[6]利用MRI方法对30例正常老年人进行了平均42个月的随访研究，通过手动测绘方法评估颞叶、海马、海马旁回体积改变，发现颞叶可在痴呆发病6年前就出现一定程度萎缩，表明颞叶的萎缩可能标志着痴呆的起始[6]。基于MRI的方法，Jack等[7]通过人工绘出海马边界并计算海马体积，对80例MCI患者海马体积纵向研究，结果表明基线扫描时海马的萎缩程度可以作为预测MCI转化为AD的指标，海马萎缩越严重，转化为AD的概率也越高。Karas等[8]使用VBM-MRI方法对22例MCI患者与14例正常老年人全脑灰质体积进行对比分析，发现MCI患者萎缩区域主要在内侧颞叶、岛叶及丘脑。由此可见，颞叶及双侧海马、岛叶是MCI患者疾病进展中的关键区域。
除了颞叶与海马萎缩外，本研究还发现中央后回、楔状叶也有一定萎缩。关于中央后回、楔叶结构研究报道较少，但有部分功能研究提到这两个区域。一项SPECT研究[9]发现，转化为AD的MCI患者比起稳定的MCI患者，其主要在中央后回的脑灌注更低。另一项静息态功能MRI研究[10]发现相对于正常人，MCI患者双侧楔状叶等区域与左侧丘脑和右侧丘脑的功能连接有所下降。中央后回及岛叶在MCI患者中功能发生改变，提示以上两个区域在AD的发病中有一定作用。
利用VBM方法分析MCI患者基线扫描及1年后随访的脑灰质体积改变，本研究发现萎缩主要发生在与记忆相关的颞叶区域，其中包括左颞下回、左颞中回、右颞上回、左侧海马、右侧海马等；此外左侧岛叶、右楔叶、右中央后回等区域也有一定程度萎缩。该结果表明，对MCI患者进行影像学随访，可发现MCI患者大脑不同区域脑灰质体积的纵向改变，对AD的早期诊断及预测中具有一定的影像学依据。
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Grey matter volume in mild cognitive impairment patients:a longitudinal study based on VBM
【Abstract】Objective To investigate the changes of grey matter volume in mild cognitive impairment(MCI) patients during 1-year follow up. Methods 3.0T MRI images of 70 MCI patients and 44 healthy subjects were download from Alzheimer disease Neuroimaging Initiative(ADNI) database. Based on the voxel-based morphometry(VBM) method, the images were preprocessed and the smoothed data of whole brain gray matter were obtained. Statistical analysis was performed for the differences between baseline and 1-year follow-up data of patients and controls. Results There was no grey matter atrophy found in baseline imagines and after 1-year follow up in controls. Compared to controls, the atrophy of grey matter detected during the follow up in MCI patients, was mainly located in the following regions: regions related to memory, including the left temporal gyrus, the left middle temporal gyrus, the right superior temporal gyrus, the left hippocampus and the right hippocampus; regions related to linguistic function or somatic sensation， including the left insula gyrus， the right cuneus and right postcentral gyrus. Conclusion The atrophy of gray matter in MCI patients is mainly located in certain regions and these findings may provide imaging basis for early diagnosis of Alzheimer disease.
【Key words】Alzheimer disease; mild cognitive impairment; MRI; hippocampus; VBM
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.04.011
收稿日期：2015-04-23
基金项目：国家自然科学基金(81271552，81301200)
【中图分类号】R 74
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)04-0053-04