C,Damman K,et al.Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) [J].Contrib Nephrol,2013,182: 99-116.·综 述·
【摘要】肾小球滤过率是指单位时间内两肾生成滤液的量,是评估肾小球功能的理想指标,对早期肾脏损害的反映更为敏感及准确。目前临床上多采用Cockcroft-Gault公式及MDRD公式来估算肾小球滤过率水平。近年来,有多项研究发现肾小球滤过率和冠心病的发病、冠脉病变程度、对冠心病患者的危险分层、冠心病的预后有着密切关联。基于心肾疾病研究的进展,甚至有学者提出把肾小球滤过率作为一个独立的心血管疾病预测因子。了解肾小球滤过率对冠心病患者病变严重程度的反映,肾功能减退和心血管疾病相关作用的机制,对今后的医疗工作具有重要的指导意义和应用价值。本研究就肾小球滤过率和冠心病之间的关系做一综述。
【关键词】肾小球滤过率; 冠心病; 综述
冠心病是目前世界范围内危害最大的心脏病。以往有大量流行病学证明,冠心病的发生与血脂异常、吸烟、高血压、肥胖、糖尿病、年龄、种族、性别等因素有关。近年来,流行病学则发现肾功能减退与冠心病发生关系密切。由于肾小球滤过率是反映肾脏功能的一个较理想指标,故有国内外学者提出估计的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration Rate, GFR)水平可能与冠心病有关,甚至可作为一个独立的心血管疾病预测因子。本研究就肾小球滤过率和冠心病之间的关系做一综述。
肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)是指单位时间内两肾生成滤液的量,是评估肾小球功能的主要指标。GFR不能直接进行测定,只能通过对某种标记物的清除率来反映。GFR可通过菊粉清除率、内生肌酐清除率、血肌酐和尿素氮的方法来检测。上述测定方法繁琐,不宜大规模使用,尿素氮受蛋白质摄入影响较大,计算内生肌酐清除率时由于24h尿量留取不准确,也会导致结果误差。临床上常用血肌酐来反映GFR。血肌酐的水平会受到年龄、性别、肌肉质量、体育活动以及饮食等诸多因素的影响,血肌酐浓度并不是一个估计GFR的可靠指标。为寻找更为准确、方便、重复性好的GFR评估方法,国外学者先后开发了Cockcroft-Gault方程和MDRD方程。2000年,研究小组又将MDRD方程进行了简化(称为简化MDRD方程)。目前,已证实该方程较Ccr或Cockcroft-Gault方程能更准确地评估GFR[1]。
成人可以应用Cockcroft-Gault公式或MDRD研究公式。
Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml·min-1)=[(140-年龄)×体质量×(0.85女性)]/(72×Scr)
简化MDRD公式: GFR(ml·min-1/(1.73m2)-1=186×(Scr)-1.154×(年龄)-0.203×(0.742女性)(Ccr为肌酐清除率；Scr为血清肌酐(mg·dl-1)；年龄以岁为单位；体质量以kg为单位)。
慢性肾脏疾病患者的肌肉总量和饮食蛋白质摄入量可能比健康人少。因此,在MDRD和Cockcroft-Gault研究人群观察到的关系可能与健康人的关系不同,将从慢性肾疾病患者推导出的估计公式应用于健康人会导致误差增加。其他反映肾脏功能的新指标如半胱氨酸蛋白酶抑制剂C也有所报道,其准确性还有待于进一步研究。
有研究指出轻中度慢性肾脏疾病是心血管事件和全因死亡率的独立危险因素。肾功能损害常常没有被充分认识和治疗。早期对肾功能损害的识别是很有意义的。在临床中,血清肌酐浓度或eGFR是评估肾功能的主要工具。肌酐不仅仅从肾小球滤过,还会从肾小管细胞分泌,血清肌酐在发现早期肾功能损害上的价值有限,肌酐清除率容易高估真实的GFR。eGFR对早期肾脏损害的反映更为敏感及准确。
4.1 eGFR与冠心病发病率的关系
有研究发现中重度慢性肾功能不全和动脉粥样硬化有相关性。即使轻中度的肾功能损害和动脉粥样硬化患者的心血管病发病率及死亡率亦存在强烈的相关性。Nunes等提出eGFR与急性冠脉综合征发病率呈负相关(相关系数-0.26,P=0.006)。Danesh等在均衡了已知冠心病危险因子的影响后发现: eGFR<60ml·min-1/(1.73m2)-1的人群患冠心病的几率是其他个体的1.41倍(OR=1.33)。David等对23964名肾功能正常或轻度损伤的年轻男性进行了3.5年的随访,结果发现肌酐清除率的下降增加了冠心病的发病危险(HR=4.77,95%CI,3.22～7.06)。最近有国内研究发现肾小球滤过率水平和ST段抬高型心肌梗死的发病相关,而与非ST段抬高型急性冠脉综合征的发病无明确相关性[2]。
国内外研究发现,心功能不全患者常伴有肾功能的改变[3]。随着心肾疾病研究的进展,近期有临床研究提出了心功能不全发病率与GFR呈显著负相关[4]。心肾相互作用中重要的调控因子主要为一氧化氮/反应性样自由基,肾素-血管紧张素-醛固酮系统以及交感神经系统[4]。
4.2 eGFR与冠脉病变程度的关系
相继有研究发现eGFR与冠状动脉病变严重程度存在一定负相关。近期一项研究表明,在控制了糖尿病的影响后,中重度肾功能减退发生三支冠脉病变的危险性是轻度或没有肾功能减退的4.1倍(OR=4.1,95%CI 3.0～5.5)。
4.3 eGFR对冠心病患者的危险分层
冠心病患者代表的是一组易发生心血管事件和死亡的高危人群,对其进行危险分层显得尤为重要。有证据表明肾功能损害是心血管疾病,充血性心力衰竭和总死亡率的独立危险因素。Sarnak等发现GFR的降低是预测心血管事件和总死亡率的独立危险因素,即使在轻度肾功能损害的患者中上述结论依然成立。多项研究在临床试验的亚组分析中发现肾功能对急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者有重要的预测价值。这些研究同时发现一些评价肾功能的指标如血清或血浆肌酐,以及通过Cockroft-Gault方程估计的肾小球滤过率能独立预测ACS患者的危险分层。检测肾功能可以作为在早期评估ACS患者的危险因素之一。在已确诊冠心病的患者中,如果合并有慢性肾脏疾病,可强烈预测心血管事件。这种预测强度和其他已知的危险因素如糖尿病、高血压是一样的。2010年,我国专家已达成以下共识: 慢性肾脏病患者易出现心血管病的合并症,是心血管病的高危因素[5]。
4.4 eGFR与冠心病预后的关系
心血管疾病常与慢性肾脏疾病相关,而慢性肾脏疾病相比于发展至终末期肾病(End-Stage Renal Disease)更多的是死于心血管疾病。日益增多的证据表明,肾功能下降是全因死亡率和不良心血管事件终点(包括心肌梗死、卒中和进展性心力衰竭)的独立危险因素,并且这种危险性在已有一些心血管疾病表现(如左室收缩功能不全)和心血管疾病高危人群中更加明显。肾功能减退的各期均与冠心病危险性增加相关,GFR与心血管事件及全因死亡率成剂量级反应关系。Wu[6]等研究表明,中晚期慢性肾脏疾病(chronic kidney disease, CKD)患者左室射血分数明显低于轻度CKD患者。近期的相关性研究发现,GFR水平与左室舒张末内径呈负相关,与左室射血分数呈正相关[7]。
该研究证明,肾功能异常(血清肌酐水平升高或GFR降低)是NSTE-ACS患者死亡的独立预测因子。近期一项研究调查分析了115例心血管事件患者,依据GFR是否<60ml·min-1·(1.73m2)-1分为CKD(-)组及CKD(+)组,随访(746±238)d,结果CKD(+)组心血管死亡率显著高于CKD(-)组,Kaplan-Meier分析也得出同样结论[8]。肾功能和死亡率之间的强相关性可以用几种协同机制来解释。一种认为肾功能减退可以预示一般意义上的动脉粥样硬化和血管损害。另一个解释这个不良预后的原因是合并肾功能不全的ACS患者相比较肾功能正常的ACS患者,其可能接受充分的治疗措施更少。Sadeghi等发现存在肾功能损害的患者从冠脉支架植入术中的获益将减少,这也可以从另一个角度来反映eGFR对冠心病预后的影响。
但在不同的人群中,肾功能减退对心血管病的预测价值可能存在差异。在Framingham心脏研究中,女性轻度肾功能减退与死亡或心血管不良事件无显著相关性,但在男性中轻度肾功能减退有更多的心血管事件趋向(HR=1.17,95% CI 0.88～1.57),并且与年龄校正后的全因死亡率显著相关(HR=1.42,95%CI 1.12～1.79)。在大多数研究中如NHANES Ⅱ、British Regional Heart研究及Hoorn等研究中,肾功能减退仍是全因死亡率和心血管疾病病死率的独立危险因素。一项>13000老年人队列研究中显示升高的心血管病发病率可能部分与慢性肾病患者没有接受足够的心血管疾病预防措施相关。
许多前瞻性研究指出即使轻度或中度肾功能减退也是心血管疾病死亡率的独立预测因子。多项研究认为在肾功能减退和心血管疾病相关中起作用的机制包括: 高血压、血脂异常、肾素血管紧张素系统的激活、内皮功能异常和非对称性二甲基精氨酸(ADMA)、氧化应激和炎症[9]。
高血压本身即是慢性肾脏病患者心血管疾病的强烈预测因子,并且常常在肾脏衰竭患者中出现。钠潴留、肾素血管紧张素系统激活和交感神经系统激活被认为是肾病患者中血压升高的重要机制。高血压患者多伴有肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活,后者可导致肾血管收缩,肾脏自我调节受损[10]。
血脂异常与慢性肾病相关,并促进在肾功能衰竭中的炎症反应。高密度脂蛋白是非常重要的抗氧化剂,也可以保护内皮免受促炎因子的作用。心脏终点和预防评估研究(HOPE)、高血压最佳治疗研究(HOT)和心脏健康研究(CHS)研究均发现GFR降低患者多伴有血甘油三酯升高和HDL-C降低。也有研究者认为在肾脏衰竭和心血管疾病的相关中,糖尿病、肥胖和高血压及肾功能减退自身导致的肾素-血管紧张素系统激活、氧化应激、非对称性二甲基精氨酸升高、低度炎症伴随的循环细胞因子升高及血脂异常,可能拥有共同的病理生理机制。因此,在分析相关性中的校正分析有可能不恰当的降低了eGFR水平与心血管疾病的相关性。与慢性肾脏病相关的血脂异常往往更增加了心血管病的危险,更需严格降脂。有研究表明他汀治疗除了可适当的降低蛋白尿,也可少量的降低肾功能的丢失,特别是在慢性肾病中。
Hoorn研究已经指出轻度肾功能减退患者中的内皮功能异常可以逐渐促成高心血管死亡率。内皮功能异常是被认为导致动脉粥样硬化的最初机制,有研究发现肾脏疾病中大、小动脉内皮功能异常都有发生,微小血管内皮功能损伤可能导致肾脏疾病进展,肾脏疾病又加重内皮功能异常,形成恶性循环,加速动脉粥样硬化形成。事实上,一些研究已经表明可能更能从循证心血管的治疗中获益,改善预后将不可避免的将慢性肾病作为可以修正的心血管疾病危险因素,用肾素-血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂在糖尿病或非糖尿病患者中进行强化降压治疗可以改善长期肾脏终点。
综上所述,eGFR下降所反映的肾功能损害与冠心病之间密切相关的事实已引起人们的普遍关注。eGFR不论是和冠心病的发病、血管病变严重程度和冠心病预后的相关性,还是对冠心病患者早期的危险分层都具有重要价值。而且eGFR计算方便易行,便于临床普遍开展,因而具有重要的指导意义和应用价值。当然eGFR也存在一些自身的限制。由于eGFR不是一个直接检验指标,而是通过计算得出的结果,所以计算方程本身可能存在的误差将会对与eGFR相关的结论产生一定影响。另外eGFR对于健康人群将来发生冠心病的预测价值等方面的研究报道较少。这些问题有待于今后有更大规模的临床研究来解答。
【参考文献】
[1] 苏亮,白书昌,Bundhoo Kaviraj,等.8种eGFR估算方程评价心血管病患者肾小球滤过率的诊断价值比较[J].南方医科大学学报,2011,31(7): 1220-1223.
[2] 吴献豪,李京波,魏盟.血清胱抑素C预测急性冠脉综合症患者冠脉血管严重程度的价值[J].同济大学学报: 医学版,2015，36(2)： 68-73.
[3] 刘涛生,苞蓓,许金,等.阿托伐他汀对冠心病心功能不全患者肾功能的保护作用[J].中国药物经济学,2014,26(2): 231-232.
[4] 李杨,秦勤.心肾综合征相关机制与治疗进展[J].中国循环杂志,2013,28(8): 632-634.
[5] 卫生部心血管病防治研究中心.中国心血管病报告[M].北京: 中国大百科全书出版社,2011: 104.
[6] Wu IW, Huang MJ, Chen YC, et al. Ventricular function and all-cause mortality in chronic kidney disease patients with angiographic coronary artery disease[J]. J Nephrol, 2010,23(2): 181-188.
[7] 王丽丽,李培勇,管樑.高血压患者肾小球滤过率下降对脑钠肽前体判断心功能的影响[J].中华核医学与分子影像杂志,2013,33(1): 39-41.
[8] Sato T, Yamauchi H, Suzuki S, et al.Distinct prognostic factors in patients with chronic heart failure and chronic kidney disease[J].Int Heart J, 2013,54(5): 311-317.
[9] Lee SR,Jeong KH.Novel biomarkers for cardio-renal syndrome[J]. Electrolyte Blood Press, 2012,10(1): 12-17.
[10] Haase M, C,Damman K,et al.Pathogenesis of cardiorenal syndrome type 1 in acute decompensated heart failure: workgroup statements from the eleventh consensus conference of the acute dialysis quality initiative (ADQI) [J].Contrib Nephrol,2013,182: 99-116.
Relationship between glomerular filtration rate and coronary heart disease: a literature review
【Abstract】Glomerular filtration rate (GFR) refers to the filtrate volume generated by kidneys per unit time. It is an ideal index to evaluate glomerular function. It is more sensitive and accurate to reflect early renal damage. At present Cockcroft-Gault formula and MDRD formula are widely used to estimate glomerular filtration rate clinically. In recent years, a number of studies have revealed that glomerular filtration rate is closely related the incidence of coronary heart disease, the degree of coronary artery involvement, risk stratification and prognosis in patients with coronary heart disease. Based on the recent research progress, some scholars suggest glomerular filtration rate as an independent risk factor for cardiovascular disease. Understanding the glomerular filtration rate as an indicator reflecting the severity of coronary artery disease and the mechanism of interaction between cardiovascular disease and renal function impairment will be of value to guide the clinical practice in the future. This paper reviews the relationship between glomerular filtration rate and coronary heart disease.
【Key words】glomerular filtration rate; coronary heart disease; summarize
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.03.030
收稿日期：2014-11-08
基金项目：上海市卫生和计划生育委员会课题基金(2014LP027A)
【中图分类号】R 541.4
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)03-0136-04