镁对防治骨质疏松的作用和机制研究

【摘要】骨质疏松好发于中老年人特别是绝经后妇女,以骨量降低和骨组织微结构破坏为特征,导致骨脆性增加和易于骨折的一种严重的进行性骨代谢疾病。现在已经成为世界性的公共卫生问题。随着研究的深入,除了钙、维生素D以外的越来越多的营养物质在骨质疏松的预防和治疗的作用已经被研究。镁是人体含量第四的矿物质,其广泛参与组织细胞的生命活动,也是骨组织的重要组成成分。基础研究和流行病学调查发现镁缺乏是骨质疏松的危险因素之一,本研究针对补镁治疗对于骨质疏松的影响及其相关机制进行综述。

骨质疏松是一种进行性的骨代谢疾病,好发于中老年人特别是绝经后妇女。其特征是骨强度下降,骨脆性及骨折风险的增加,以至于轻微的创伤即可引起骨折。骨质疏松引起的疼痛、残疾甚至死亡,对于患者及其家人造成严重的生理和心理障碍以及经济社会负担[1]。目前美国已超过四千万的人受到低骨量的威胁,欧洲骨质疏松患者预计到2050年将达到三千万；在未来十年,中国老龄人口将增加一倍,用于医疗保健的花费也将大大增加[2]。如何更加有效地防治骨质疏松,对于正在面临人口老龄化的中国、日本等国家显得尤为重要,已成为重要的公共卫生问题[3]。

镁是人体内含量第二的二价阳离子,成人体内镁含量大约为25g,其中50%～70%存在于骨骼中,只有约30%的骨骼镁可用于交换。它是体内300多种酶的辅酶,在机体的能量代谢、核酸和蛋白质合成及炎症免疫反应等过程中起着重要的作用。同时,镁也可直接影响骨细胞功能及羟基磷灰石结晶的生长,间接通过引起轻微炎症影响甲状旁腺激素(PTH)的活化和分泌,在骨组织稳态的维持上发挥重要功能。自然界的镁元素广泛的存在于食物中(尤其是豆类、蔬菜、坚果等食物中),严重的镁缺乏现象在健康人群中是很少出现的。但在许多因素如酗酒、胃肠道疾病,使用利尿剂、质子泵抑制剂、免疫抑制剂及接受化疗等因素的影响下,可通过减少远曲小管的重吸收而增加肾脏排泄等途径促进镁的丢失,据估计全世界有2.5%～15%的人口患有不同程度的低镁血症。在发达国家如美国,据统计约一半人口的镁摄入量低于估计平均需求量(estimated average requirement, EAR)。

近年来,一系列动物实验研究发现: 存在不同程度的镁缺乏的动物可伴有不同程度的骨量下降、骨小梁变细和骨脆性增加的现象,其特点是成骨细胞与破骨细胞的数目与活性发生异常,一系列炎性因子的释放增加,内分泌水平及其作用机制的改变。有大型的流行病学调查统计发现,人体摄入镁的含量在不同范围内与骨密度也具有明显相关性[4]。有人提出镁缺乏可能是导致骨质疏松的危险因素之一,因此,补充镁对于骨质疏松起到一定的治疗和预防作用。

1 骨质疏松患者体内镁的状态

目前,评估骨质疏松症患者体内镁含量状态的研究较少,对于骨质疏松患者血清镁含量状态也是一种矛盾报道。有文献报道,骨质疏松患者的血清及红细胞中镁浓度是下降的,通过镁负荷试验呈现出高滞留率,提示骨质疏松患者体内镁呈不足的状态。最新的荟萃分析结果也显示: 绝经后的骨质疏松患者血清镁浓度低于健康的控制组,提示低血清镁浓度可能是导致绝经后妇女患骨质疏松的危险因素之一。但结果并非都如此,经过不同的亚组分析,也发现血清镁含量可以是正常甚至可能是升高的,这种结果的矛盾性显示出可能是由于种族和地理的差异性导致的,如土耳其的绝经后骨质疏松患者伴有明显的低镁血症,而在中国这种伴随关系并未明确[5]；也可能与饮食结构,病例选择(年龄,性别,绝经与否),对照组的设立,统计方法和诊断标准等差异相关[10]。如何更好地明确血清镁与绝经后妇女骨质疏松症之间的关系,仍需要通过跨区域的,多中心的研究来进一步证实[11]。

2 缺镁导致骨质疏松的机制

体外细胞学实验表明,低镁血症可通过上调诱导型一氧化氮合酶(iNOS)来抑制SaOS-2细胞的生长,即不能活化NFkB来促进各类炎性细胞因子(如IL-1β,IL-6,PDGF-BB,TNF-α,生长因子)的释放,抑制了成骨细胞的分化和迁移,影响骨重建[6]；低镁血症时也可引起甲状旁腺分泌PTH障碍和靶器官(肾脏和骨)对PTH的抵抗和不敏感,使1α-羟化酶活性下降,导致1,25二羟基维生素D(1,25-(OH)2D)合成减少和对周围组织的敏感性下降,增加破骨细胞对骨质的吸收,也引起肠道对钙的吸收障碍,进而导致骨质疏松[7]；镁是二价阳离子,可在羟磷灰石表面取代钙而影响羟磷灰石晶体的形成与生长,同时亦可影响晶格常数、骨骼晶粒大小、及矿化产物构型。所以不管是低镁还是高镁状态,均可引起细胞分化及外基质的矿化过程[8]。在动物实验上,发现当低镁血症时,生成羟磷灰石晶粒体积增大,结构更对称,临床研究中也发现,伴低镁血症的骨质疏松患者骨骼晶体的体积更大,更完美。这些可能是因羟磷灰石表面镁取代钙减少而导致生成的晶体更大、更完美,使其机械强度下降而无法承担正常的压力负荷,易导致骨质疏松[9-10]。

3 补镁的动物实验依据

补充镁对于骨质疏松的预防及治疗的效应在动物学实验上尚未进行广泛而深入的研究。近年来,有人用成年的切除卵巢的(ovariectomized, OVX)雌性大鼠作为绝经后妇女的模型,经过手术但未切除卵巢的(sham-operated,Sham)大鼠为对照组,通过补充镁后,观察大鼠股骨骨密度和矿物含量,血清和尿中的骨形成和骨吸收指标,来判定补充镁对于骨质疏松的预防作用。

在一项研究中,发现经镁85mg/(kg·d-1)和钙160mg/(kg·d-1)补充9周的OVX大鼠,血清镁浓度(sMg)、骨钙素(OC)、1,25-(OH)2D明显高于单纯补等量钙的Sham和OVX大鼠,且骨密度(BMD)明显高于单纯补等量钙的OVX大鼠,但股骨的镁、钙含量并未增加,血清钙浓度(sCa)反而下降。也有研究在钙摄入量0.5%一致的情况下,通过控制镁的摄入量0.05%和0.1%来观察大鼠骨代谢指标的变化,经控制饮食12周后,发现OVX大鼠组间的钙吸收并无明显差异,但血清钙和股骨镁、钙含量随着镁摄入量的增加而升高；补海藻钙Mg: 0.1%,含氧化镁和枸橼酸镁各50%的OVX大鼠股骨的BMD和强度与Sham组(Mg: 0.05%)相比,下降的幅度低于补氧化镁(MgO: 0.05%和0.1%)的OVX大鼠；股骨镁、钙等矿物含量和血清碱性磷酸酶(sALP)随着镁摄入量的增加而增加。在单纯控制镁摄入量(0.05%和0.15%)的动物实验中,通过饮食控制42d后,发现经0.15%镁饮食与0.05%镁饮食的OVX大鼠相比,骨形成标志物明显增加,而骨吸收标志物(尿脱氧嘧啶诺林: μDPD)明显减少；股骨强度、血清镁、钙水平、镁吸收和储备能力也随着镁摄入量增加而增加[22]。

以上研究结果表明,补充镁的摄入量可能是通过调节钙调激素的分泌: 抑制PTH形成,增加1,25-(OH)2D的生成来增高钙代谢能力；骨形成标志物(sALP,OC,D-Pyr等)的增加和骨吸收标志物(μDPD等)的减少,提示降低了骨转换,促进骨形成,减少骨的再吸收。说明补充镁,增加机体镁储备后,有延缓骨量丢失,增加骨密度和骨强度的作用。另外,补充镁的形式也很重要,氧化镁(MgO)对于防治骨质疏松无明显作用。

4 补镁的临床依据

补充镁对骨质疏松的预防和疗效仍存争议。在一个妇女健康倡议(WHI)计划研究中,通过控制镁的摄入量(食物和药物补充剂),将绝经后妇女分为不同的组,发现随着镁的摄入量增加,髋部和全身的BMD有明显增加的趋势,这和Nielsen等在绝经后妇女骨质疏松患者报道的当镁摄入量>237(mg·d-1), BMD增加的结果是一致的；骨转换却随着镁摄入量的增加而降低；镁摄入轻微的高于推荐的日供给量(recommended dietary allowance,RDA)与前臂和腕部骨折发生的风险率相关[8]。绝经后妇女骨质疏松患者经静脉滴注镁剂后,血清低镁、低钙、低钾和1,25-(OH)2D缺乏的状态都有改善,PTH也有所增加,而骨吸收标志物μDPD降低；口服补镁720mg,12h,6个月,腰椎和股骨BMD明显增加；血清镁、钙含量和血清PTH水平增加；骨形成标志物: 1,25-(OH)2D,血清骨源性碱性磷酸酶(BAP),骨钙素升高；尿液中骨吸收标志物: Ⅰ型胶原交联N-末端肽(NTX),脱氧吡啶诺林降低。另有发现绝经后妇女骨质疏松患者在短期内(30d)口服大量的枸橼酸镁1830(mg·d-1),脊柱和股骨的BMD与对照组相比无明显差异；血清镁、钙水平也无明显变化,仍在正常水平；但骨钙素明显高于对照组,而血清PTH和μDPD明显低于对照组,骨转换降低。总之,增加镁的摄入量与BMD呈正相关,可以增加骨钙素和1,25-(OH)2D的生成,促进骨的形成,抑制骨再吸收,降低骨转换的作用。

但也有不同的观点存在,体外实验证实,细胞外高镁离子浓度可以通过调节钙振荡来抑制ATP自发的释放和使嘌呤受体失活,从而减少间充质干细胞(hBMSCs)在细胞外基质的矿化作用。另一项体外实验也发现细胞外高镁离子浓度抑制了成骨细胞的分化和细胞外基质矿化过程。目前,评估骨质疏松症患者体内镁含量状态的研究较少,对于骨质疏松患者血清镁含量状态也是一种矛盾报道,补充镁对于骨质疏松的预防及治疗的效应甚至在动物学实验上尚未进行广泛而深入的研究。已知WHI的研究报道,随着镁摄入的增加>333.8/(mg·d-1),骨折的发病率和相对风险率是增加的,在急性高剂量的镁状态下,会导致骨损害和骨量丢失。还有研究显示长期最适度量以下的补镁0.5g/(kg·d-1)对骨组织是有益的,而长期过量补镁5g/(kg·d-1)反而有损害骨组织的作用。

缺镁是导致骨质疏松的一个重要危险因素,尽管补镁对于骨质疏松的治疗和预防作用的证据仍不全面,但大量文献的实验和临床数据都指出镁对骨骼的健康是有益的,优化镁的摄入量,注重镁/钙平衡对于骨质疏松患者可能是一个有效的、低成本的预防措施。镁在骨质疏松的发生发展过程和防治方面的作用及其机制,仍需更大样本量的,更长期的双盲对照实验来证实。

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(Dept. of Orthopedics, Tenth People’s Hospital, Tongji University, Shanghai 200072, China)

【Abstract】Osteoporosis is characterized by osteopenia and disruption of microarchitecture in osseous tissue. It is a severe progressive metabolic disease that will result in osteopsathyrosis or fracture. The disease mainly occurs in senile individuals, especially in postmenopausal women, and now it becomes a worldwide public health problem. More and more studies have shown that besides calcium and vitamin D, other nutrients may also be effective in prevention and treatment of osteoporosis. As one of the main minerals in human body, magnesium is involved in many important biological functions including formation of osseous tissues. Recent basic and epidemiological studies have revealed that lack of magnesium is one of the risk factors of osteoporosis. This article reviews the research progress on the effect and associated mechanism of magnesium supplementation for prevention and treatment of osteoporosis.

【Key words】osteoporosis; treatment by magnesium supplement; balance of calcium and magnesium