·临床研究·
【摘要】目的 探讨子宫动脉血流值在妊娠期肝内胆汁淤积症中的预测价值。方法 2012年4月至2013年6月在我院产科建卡登记的1917例孕妇,于孕11～14周及孕22～24周时使用多普勒彩色超声诊断仪检测其双侧子宫动脉收缩期与舒张期流速比(systolic to diastolic velocity ratio; S/D)、搏动指数(pulsation index; PI)、阻力指数(resistance index; RI)和血流频谱中的舒张早期切迹等4项指标,并随访至产后,按照妊娠结局分为对照组(1482例)及妊娠期肝内胆汁淤积症ICP组(26例)。应用双变量相关法找到妊娠期肝内胆汁淤积症的有效预测指标，并分析各子宫动脉血流阻力指数与妊娠结局的关系；再应用ROC曲线及约登指数评判各指标的预测价值并确定子宫动脉血流阻力的预测界值。结果 1917例孕妇中诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症者共26例,ICP的发生率为1.36%。分别将S/D值、PI值、RI值及舒张早期切迹作为ICP的预测方法均具有统计学意义(P<0.05)，且其预测界值分别为2.12、0.82及0.58。另外,孕中期各子宫动脉血流阻力指数大小与新生儿体质量呈负相关，舒张早期V形切迹的出现与出生孕周及新生儿体质量均呈负相关，差异有统计学意义(P<0.05)。结论 运用子宫动脉血流指标(包括PI值、RI值、S/D值和舒张早期V形切迹)用于预测妊娠期肝内胆汁淤积症,具有很好的临床应用价值。
【关键词】妊娠期肝内胆汁淤积症； 预测； 多普勒超声检查； 子宫动脉血流指数
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy， ICP)是妊娠中晚期常见的并发症之一，临床上以黄疸、皮肤瘙痒为主要临床表现，实验室检查可发现血清胆汁酸水平升高、转氨酶轻度或中度增高等肝功能指标异常，众多流行病学调查表明ICP具有地域及种族的差异性[1]。患妊娠期肝内胆汁淤积症的孕妇一般都预后良好，产后黄疸和瘙痒即迅速消退，但对胎儿来说，可引起早产、胎儿宫内窘迫、甚至死胎死产等严重后果，导致不良妊娠结局的发生。对于ICP的早发现、早诊断及治疗就显得尤为重要，本研究旨在探讨子宫动脉血流阻力指数与妊娠期肝内胆汁淤积症发病间的关系，从而寻找有效的预测ICP的指标，有利于临床医师尽早采取干预措施来改善ICP患者的妊娠结局。
1.1 一般资料
随机选取2012年6月至2013年6月在我院建卡孕妇1917名资料，记录孕妇年龄、胎次、孕产次、体质量指数、有无合并其他系统性疾病等。孕期定期产检，产检内容包含血压测量、尿常规、其他生化指标。孕期在我院分娩，随访至产后3个月。纳入研究对象均获得本人同意，并签定知情同意书。分组: 根据随访结果,1917例孕产妇中，有26例诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)，故ICP组共计26例，1482 例为无妊娠合并症的正常孕产妇，故正常对照组共计1482例，此外失访者共计27例，其余382例病例为其他妊娠合并症(包括妊娠期高血压疾病、羊水量异常、妊娠期糖尿病、胎儿宫内发育迟缓及妊娠期甲状腺疾病等)，故予以剔除。本研究为前瞻性研究，将1508例研究对象分为两组，分别是对照组(1482例)及妊娠期肝内胆汁淤积症ICP组(26例)，诊断标准参照妇产科学(第八版)[1]。
1.2 研究方法
彩色多普勒超声监测: 采用飞利浦IU22型超声诊断仪,探头频率3.5MHz。受检者取仰卧位,膀胱轻度充盈，控制呼吸强度，在孕11～14周、22～24周分别采用多普勒彩色超声诊断仪，盲法监测胎儿情况，在髂内动脉1cm处检测两侧子宫动脉，获取连续3个稳定、形态一致的子宫动脉血流频谱，计算两侧的S/D值、RI、PI，并以其平均值作为衡量该孕妇子宫动脉阻力的指标，并分析血流频谱是否出现舒张早期V形切迹。B超检测医师均通过统一培训，孕妇均为进食后检测。
1.3 统计学处理
采用SPSS 22.0统计软件，计量资料用均数±标准差表示, 通过t检验分析,P<0.05时,差异有统计学意义。先对各数据进行独立样本t检验，应用双变量相关法找到妊娠期肝内胆汁淤积症发病的高危因素，从而找出ICP的有效预测指标，并分析肝内胆汁淤积症及各子宫动脉血流阻力指数与妊娠结局的关系；再应用ROC曲线及约登指数评判各指标的预测价值并确定子宫动脉血流阻力的预测界值。
2.1 妊娠期肝内胆汁淤积症的发病情况
2.1.1 妊娠期肝内胆汁淤积症的发病率 通过前瞻性研究发现1917例孕妇中诊断为妊娠期肝内胆汁淤积症者共26例,ICP的发生率为1.36%,与 1%～2%的国内发病率相符[2]。
2.1.2 单胎妊娠和双胎妊娠中ICP发病率的比较 目前认为在双胎妊娠中的ICP发病率明显高于单胎妊娠[2]。本研究单胎妊娠者(共计1449例)中ICP组23例，对照组1426例；双胎妊娠者(共计59例)中ICP组3例，对照组56例。行卡方检验得卡方值为4.09，P值为0.04，即差异有统计学意义，表明双胎妊娠的ICP发病率高于单胎妊娠。
2.2 子宫动脉血流阻力指数在预测妊娠期肝内胆汁淤积症中的作用
2.2.1 两组妊娠孕妇的S/D、PI、RI值 对照组与ICP组，各期S/D、PI、及RI均值，其中S/D1、PI1及RI1，表示孕11～14周测得的数据；S/D2、PI2及RI2，表示孕22～24周测得的数据。见表1。
表1 两组妊娠孕妇的S/D、PI、RI值
Tab.1 Values of S/D，PI，and RI in two groups
项目S/D1S/D2PI1PI2RI1RI2对照组4.01±1.312.00±0.671.66±0.400.86±0.230.74±0.070.53±0.07ICP组3.96±1.442.43±0.481.71±0.351.03±0.270.75±0.070.59±0.10P值0.8420.0130.5260.0040.7180.001
表1表明在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中子宫动脉各阻力指数于孕22～24周时均高于对照组，且差异有统计学意义；而于孕11～14周时差异无统计学意义。
2.2.2 对照组与ICP组中B超舒张早期切迹的情况 妊娠11～14周时行B超检查，对照组中存在舒张早期V形切迹者占20%，无切迹者占80%；ICP组中存在切迹者占13.6%，无切迹者占86.4%。经卡方Fisher精确检验法计算，Peason卡方值为0.552，P值=0.596，两者比较无统计学差异。
妊娠22～24周时行B超检查，对照组中存在舒张早期V形切迹者占9.3%，无切迹者占90.7%；ICP组中存在切迹者占33.3%，无切迹者占66.7%。经卡方Fisher精确检验法计算，Peason卡方值为9.689，P值=0.011，有统计学差异，即ICP组中的B超舒张早期V形切迹出现的阳性率要高于正常对照组。
本研究结果表明，孕早期B超舒张早期V形切迹的出现与妊娠期肝内胆汁淤积症发病无直接关系，但孕中期ICP患者出现V形切迹的概率升高，故舒张早期V形切迹的出现可作为妊娠期肝内胆汁淤积症的预测指标，且有统计学意义(P<0.05)。
2.3 孕中期各子宫动脉血流阻力指数与妊娠结局的关系
用spearman双变量相关的统计方法研究妊娠中期各子宫动脉血流阻力指数与妊娠结局的相关性，结果如下见表2。
表2 子宫动脉血流指数与各妊娠结局的相关性
Tab.2 The correlation of indexes of uterine artery blood flow and the pregnancy outcomes
项目分娩方式Apgar评分出生孕周产后出血量新生儿体质量r值p值r值p值r值p值r值p值r值p值S/D2-0.0060.841-0.0230.444-0.0580.058-0.0230.429-0.1970.000PI2-0.0570.059-0.0260.386-0.0380.211-0.0660.025-0.2090.000RI2-0.0500.099-0.0220.480-0.0590.052-0.0640.030-0.2280.000孕中期舒张早期V形切迹-0.0180.5500.0100.744-0.0680.0260.0170.560-0.1430.000
表2表明，孕中期22～24周时，各子宫动脉血流阻力指数大小均与新生儿体质量呈负相关，即阻力指数越大，新生儿体质量越低，且有显著性差异(P<0.01)；另外，孕中期B超舒张早期V形切迹的出现与出生孕周及新生儿体质重均呈负相关，即出现V形切迹者胎儿出生孕周小，且新生儿体质量低，差异有统计学意义(P<0.05)。
2.4 孕中期各子宫动脉血流阻力指数预测妊娠期肝内胆汁淤积症的价值
将研究对象的各子宫动脉血流阻力指数及是否出现舒张早期V形切迹作为检验变量，以是否为妊娠期肝内胆汁淤积症作为状态变量，绘ROC曲线，见图1，各曲线下面积，见表3。结果表明子宫动脉血流阻力指数对ICP的预测具有较高的价值。
图1 各子宫动脉血流阻力指数预测妊娠期肝内胆汁淤积症的ROC曲线
Fig.1 ROC curves of indexes of uterine artery blood flow for predicting ICP
表3 各阻力指数ROC曲线下的面积
Tab.3 The area under ROC curve of each resistance index
阻力指数ROC曲线下面积P值S/D20.7150.004PI20.7350.002RI20.7240.003孕中期子宫切迹情况0.6200.109
2.5 各子宫动脉血流阻力指数预测妊娠期肝内胆汁淤积症的预测界值
通过ROC曲线计算各指标的约登指数，找出约登指数最大时的血流阻力指数作为预测界值。计算得出妊娠中期时S/D指数在2.12时，约登指数最大(为0.41)；PI指数在0.82时，约登指数最大(为0.42)；RI指数在0.58时，约登指数最大(为 0.42)，即此时上述指数预测价值最大。因此，孕中期子宫动脉血流阻力指数预测妊娠期肝内胆汁淤积症的预测标准分别为: S/D≥2.12、PI≥0.82、RI≥0.58，并得到此预测方法的敏感度和特异度，结果见表4，其中S/D和PI值用来预测ICP的敏感度较高，分别为86.7%和93.3%，而RI值预测的特异度较高，为75.8%，因此，当孕中期B超测得子宫动脉血流阻力指数高于上述界值时需警惕妊娠期肝内胆汁淤积症的发生。
表4 各血流阻力指数的预测界值、卡方值、相对风险度、特异度及约登指数
Tab.4 The predicted cut-off value, chi-square, relative risk, specific degrees, and Youden index of each index
血流指数预测界值敏感度/%特异度/%约登指数S/D22.1286.753.90.41PI20.8293.348.70.42RI20.5866.775.80.42
3.1 妊娠期肝内胆汁淤积症的发病机制
ICP的发病率比较低，文献报道为1%～2%[2]。本研究通过前瞻性研究发现1917例孕妇中诊断为ICP者共26例,即发病率为1.36%，与上述文献报道相符。ICP的发病机制尚不明确，可能是多因素综合作用而产生的，如遗传因素、性激素[3]、环境因素等。有研究显示FIC1基因、ABCB11基因、FXR受体及多药耐药蛋白3等可能与ICP的发生有关[4]；另外服用某些药物如避孕药[5]等亦引起ICP的发生；同时，环境与季节变化[6]也与ICP的发生有关。
ICP患者的母儿血液中的胆汁酸含量均显著升高，而高胆汁酸可引起胎盘绒毛内的血管收缩痉挛，使得绒毛间隙变小，加上滋养细胞水肿，共同导致血流阻力增加，氧合功能降低，造成母儿间氧和营养物质交换的障碍，胎儿血流灌注及血氧供应减少[7]。病理组织学显示ICP患者的胎盘滋养细胞增生、水肿的程度与患者病情的严重程度密切相关。胎盘的血流灌注情况可直接影响妊娠预后，而子宫动脉血流检测可有效地反映胎盘血流及功能。临床上当发现子宫动脉血流阻力指数异常升高，即可提示胎盘功能不良，围产儿结局多不良。
3.2 子宫动脉血流阻力检测的临床意义
胎儿的发育与胎儿、胎盘及子宫间的循环关系密切,其中子宫动脉所起的作用尤为重要。子宫动脉是妊娠期子宫血液供应的主要来源，其多普勒超声频谱波形在非孕及早孕妇女中呈现为高阻力低舒张期成分的特征。孕中期时，由于妊娠时胎盘床处的螺旋动脉肌层和弹性纤维不断被胎盘滋养细胞浸润,管壁扩大而无弹性,使血管阻力逐渐降低,这一解剖生理学变化在孕18～20周完成。正常妊娠过程中，胎盘绒毛间隙的充分血流灌注可供应胎儿生长代谢所需的基本物质，并可排泄出代谢产物，而胎盘的有效灌注主要依靠母体血流经子宫动脉注入到子宫内，因此子宫动脉血流动力学能够直接反映子宫、胎盘及胎儿间的血流循环状况。正常情况下随着妊娠的发展，孕妇的子宫动脉阻力将明显下降而舒张末期血流明显增加，可表现为S/D、PI及RI降低以及舒张早期V形切迹消失。当病理状态时，滋养细胞对螺旋动脉的侵蚀受到抑制,使子宫肌层螺旋动脉扩张不足,母血流经过时的阻力升高,导致单位时间注入绒毛间隙的母血量减少,引起母亲和胎儿之间的物质交换障碍,影响胎儿发育和生存[8]。因此，子宫动脉血流S/D、PI、RI值及舒张早期V形切迹均是表现胎儿-胎盘循环阻力的指标。子宫动脉血流阻力指数能准确反映胎盘血流灌注及血管阻力的情况，故而能较早地发现胎儿在宫内的异常状态。
在妊娠结局不良的孕妇中，往往于孕早中期即可通过B超测得子宫动脉血流频谱发生相应改变,常表现为S/D、PI及RI值的升高及舒张早期切迹的持续存在。近年来,有关孕早中期时子宫动脉血流阻力与不良妊娠结局的相关性研究正在逐渐成为热点。既往研究证实,子宫动脉血流阻力增高与早产、胎死宫内、胎儿宫内生长受限等明显相关。本研究表明孕中期22～24周时，各子宫动脉血流阻力指数大小与新生儿体质量呈负相关，而舒张早期V形切迹的出现则与胎儿出生孕周及新生儿体质量均呈负相关，与上述理论相符。
3.3 子宫动脉血流阻力指数对ICP的预测作用
肝内胆汁淤积症的胎儿往往脐血中的胆酸水平高，胆汁酸的沉积使得胎盘绒毛间隙变小，加上绒毛间质水肿导致胎盘功能受损,危及胎儿的健康。胆汁酸除了本身具有细胞毒性以外,还可影响胎盘血管产生不良作用。Sepulveda等在研究胆汁酸对人离体胎盘绒毛静脉的作用时就发现,高浓度的胆汁酸有缩血管作用,且这种作用呈现出浓度依赖性，它可使胎盘绒毛表面的血管痉挛,增加绒毛静脉血管的阻力，减少胎盘绒毛膜板水平的氧合血流量,降低胎儿的血流灌注，并最终引起胎儿宫内急性缺氧。
研究表明子宫动脉血流阻力的升高和舒张早期V形切迹的出现可作为妊娠期肝内胆汁淤积症的预测指标，这种血流动力学的变化出现较早，因此可提前预测ICP的发生。另外，由于孕中期时S/D、PI及RI三项指标预测ICP的ROC曲线下面积均大于0.7，表明子宫动脉血流阻力指数对ICP发病的预测价值亦较高。本研究还通过约登指数计算出三项血流指标的预测界值分别为: S/D≥2.12、PI≥0.82、RI≥0.58，当孕中期B超测得子宫动脉血流阻力指数高于上述界值时需警惕妊娠期肝内胆汁淤积症的发生。
用子宫动脉血流阻力值来预测ICP的发生还具有诊断时机上的优势，临床上多用血清胆汁酸的升高来诊断妊娠期肝内胆汁淤积症，往往诊断时患者已经处于妊娠晚期，从而延误了治疗时机，造成妊娠结局不良[9]。本次研究对象ICP组的26例患者，临床诊断的时间最早者为孕27周，最晚者为孕41周，平均为孕36周左右；而B超测量子宫动脉血流指数的变化往往出现在孕24周前，远早于临床诊断的时间。由于目前临床上行B超畸形筛查的时机多选择在孕22～24周，故可采取在畸形筛查的同时行子宫动脉血流阻力的检测，既是一种无创的检测方法，又不增加孕妇的额外检查次数，值得临床推广。采用子宫动脉血流阻力来预测ICP，可尽早发现妊娠期肝内胆汁淤积症的高危人群，有利于及时采取干预措施，早治疗、适时终止妊娠，降低围产儿死亡率，具有广阔的临床应用前景和预测价值。
综上所述，通过孕中期子宫动脉血流的变化可提前预测ICP的发生，指导临床医师及时干预治疗、加强产前监护并适时终止妊娠，为改善ICP围产儿的预后提供有利条件。
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Uterine artery blood flow indexes in prediction of intrahepatic cholestasis of pregnancy
【Abstract】Objective To evaluate the uterine artery blood flow indexes in prediction of intrahepatic cholestasis of pregnancy(ICP). Methods A total of 1917 pregnant women who were registered in our hospital from April 2012 to June 2013 were included in the study. The systolic to diastolic velocity ratio(S/D) , pulsation index(PI), resistance index(RI) and early diastolic notch of blood flow spectrum of bilateral uterine arteries were measured in 11-14 and 22-24 weeks of pregnancy by the Color Doppler ultrasonography and were followed up till postpartum. The correlation between ICP and uterine artery blood flow indexes was analyzed, and the cut-off values in ROC curve of blood flow indexes for predicting ICP was evaluated by Youden index.Results Among 1917 pregnant women, 26 cases developed ICP(ICP group) with an incidence rate of 1.36%, and 1482 cases without any pregnant complications served as control group. Adapting 2.12(S/D), 0.82(PI), 0.58(RI) in the second trimester as cut-off values for prediction of ICP, the Youden index of these three indexes was 0.41, 0.42 and 0.41, respectively. The uterine artery blood flow resistance in the second trimester was negatively correlated with the newborn birth weight and the early diastolic notch in the second trimester negatively was correlated with the newborn birth weight and gestational weeks at delivery (P<0.05). Conclusion Indexes of uterine artery blood flow (PI, RI, S/D and early diastolic notch) present a good clinical application value for the prediction of ICP.
【Key words】intrahepatic cholestasis of pregnancy; prediction; Doppler Ultrasound; indexes of uterine artery blood flow
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.03.011
收稿日期：2014-12-25
基金项目：上海市卫生局基金(20114146)
【中图分类号】R 714
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)03-0048-06