·综 述·
【摘要】多囊肝是一种常染色体显性遗传疾病，常与成人多囊肾伴发，早期常无症状，很少影响肝功能，但随病情发展，可出现腹胀、腹痛及腹部包块，影响患者的正常生活。其病因及发病机制尚不明确，目前临床上的治疗方法都不太理想。本研究回顾了近几年国内外有关文献，主要对多囊肝的病因、危险因素、分级、诊断及治疗作一综述，用于指导临床诊断及治疗。
【关键词】多囊肝； 多囊肾； 基因突变
成人多囊肝简称多囊肝，是一种常染色体显性遗传疾病，主要特点是胆管上皮细胞的过度生长，表现为肝实质多个弥散分布的囊性病变，常与成人多囊肾伴发，也可以单独发生，但极其少见。尸检其发病率为0.05%～0.53%[1]。其起病隐匿，早期常无症状，肝功能正常，但随着肝脏体积的增大可出现腹胀、腹痛及腹部包块，影响患者的正常生活。囊肿伴发感染、出血时患者可出现发热、腹痛等不适；极少数多囊肝晚期患者可出现黄疸、腹水、脾大、食管静脉曲张等肝功能衰竭症状。
多囊肝长期被认为是一种表型异常的多囊肾[2]，然而PRKCSH和SEC63 2个基因突变的发现确认多囊肝是一种不同于多囊肾的疾病。目前所知道的多囊肝的发病主要与4个基因有关： PRKCSH、SEC63、PKD1、PKD2。PRKCSH是第1个发现的与多囊肝有关的基因，其定位于染色体19p13.2，编码非催化β-亚基的葡萄糖苷酶Ⅱ(GⅡβ)，参与内质网中新合成的糖蛋白的易位、折叠。据推测，质量缺陷的蛋白质能启动内质网的降解，从而使PRKCSH突变的患者肝细胞不稳定，导致细胞破碎和囊肿的形成[3]。SEC63是第2个被发现的与肝囊肿有关的基因。SEC63定位于染色体6q21，编码SEC63蛋白(SEC63p)，参与内质网中蛋白质的转运机制，从而导致人类多囊肝病的形成。荷兰最近的一项研究报道[4]，16%的多囊肝患者有PRKCSH或SEC63基因突变，然而此遗传研究仅限于欧洲和美国家庭。Yang等[5]对台湾多囊肝患者进行研究发现PRKCSH基因的突变较少，在台湾可能不是引起多囊肝的主要致病基因。Fedeles 等[6]通过对突变型小鼠和野生型小鼠的研究发现肝囊肿和肾囊肿的重叠不仅表现在临床上，且表现在基因上和功能上。肾囊肿的致病基因PKD1和PKD2在肝囊肿的形成中起到一定作用。PKD1和PKD2分别编码多囊蛋白1(polycystin-1, PC1)和多囊蛋白2(polycystin-2,PC2)。GⅡβ和SEC63p在小鼠体内的充分表达需要肾脏的基因产物PC1、PC2。PKD1和PKD2基因突变可通过影响GⅡβ和SEC63p的表达促进肝囊肿的形成，且PC1在囊肿形成过程中起到限速的作用，囊肿的大小在PRKCSH或SEC63基因突变的情况下与PC1之间存在剂量反应关系。目前只有25%的多囊肝病例可通过已知突变基因解释[7]，这表明还有一些尚未确定的基因突变参与了这种疾病。LRP5是一个已知的致病基因，与严重的骨骼病、视网膜疾病和代谢性疾病相关。Cnossen等[8]通过病例对照研究发现，LRP5基因突变亦可以导致多囊肝的形成。LRP5是一种单跨度的跨膜蛋白，是Wnt信号转导通路的受体，LRP5基因突变可通过影响Wnt信号转导通路促进肝囊肿的形成。
如上所述，基因突变是囊肿形成的基础，但是确切机制仍不清楚。最新的研究进展表明，疾病的形成至少与3个过程有关： (1) 细胞的增殖、分化和凋亡;(2) 细胞外基质的相互作用；(3) 液体的分泌。不同的激素、生长因子、细胞因子能影响这些过程，促进囊肿的形成和增大。Fabris等[9]描述了血管生长因子的作用，特别是血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)、血管生成素-1(angiopoietin-1, Ang-1)、血管生成素-2(angiopoietin-2, Ang-2)以及它们的受体VEGFR-1、VEGFR-2、Tie-2。他们发现VEGF，VEGFRs、Ang1和Tie-2在肝囊肿患者的胆管上皮细胞里都升高，其中VEGF是最突出，它能刺激细胞的增生。另外，在肝囊肿患者中明显发现有高水平的磷酸化ERK，磷酸化AKT，磷酸化mTOR，及其下游的效应器磷酸化的S6核糖体蛋白(S6rp)[10]。第二信使cAMP可调节胆管细胞的增殖和分泌，研究[11]发现有肾囊肿的啮齿动物模型的胆管上皮细胞内有较高水平的cAMP。
邱大学等[12]对8000例肝肾患者做调查发现，不同年龄多囊肾多囊肝的发生率不同。10～39岁多囊肾多囊肝发病率为1.69%，40～59岁是多囊肾多囊肝发生率的高峰期，为4.79%，60岁以后是发生率较少的年龄段，为3.35%。 Keimpema等[13]对137例多囊肝患者研究发现，86%的患者是女性，且女性患者的囊肿比男性患者的大而且多。在女性患者中，89%的患者平均生产2次。92%的患者平均使用雌激素12年。从而可以得知，中年女性、多胎妊娠、服用外源性雌激素可能是多囊肝发病的危险因素。
多囊肝的分型主要是为了指导临床治疗。Gigot等[14]根据影像学检查结果将多囊肝分为3型。Ⅰ型： >10cm的囊肿少于10个；Ⅱ型: 肝实质小部分受累，仍有一大半正常肝组织；Ⅲ型： 肝实质被小型和中型的囊肿弥漫性侵犯，只有少数正常肝组织。
多囊肝的诊断主要依据影像学检查。超声是目前最常用的影像学方法，可发现直径>1cm的囊肿，然而对直径<1cm的囊肿，CT和MRI有更高的分辨率和敏感性[15]。由于多囊肝是基因突变所致，使分子诊断成为可能。分子诊断近年来逐渐成熟，常用的分子诊断方法有基因连锁、单链构象多态性分析、变性高效液相色谱分析、RNAse酶切保护法、荧光素原位杂交技术等。
大多数多囊肝患者是没有症状的，无需治疗。对于有症状的患者，目前临床上尚无治愈的方法，只能做一些对症性治疗缓解患者的症状。女性怀孕或应用外源性雌激素虽然可加重肝囊肿病情(对肾囊肿无影响)，但尚无对照性研究证明雌激素受体阻滞剂可延缓肝囊肿病情的发展。目前的治疗主要包括药物治疗、囊肿穿刺抽液、囊肿穿刺抽液注入硬化剂、囊肿开窗、肝切除、肝切除联合囊肿开窗和肝移植等。
4.1 药物治疗
生长抑素如奥曲肽、兰瑞肽能降低胆囊上皮细胞和血清中的cAMP水平，同时抑制胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factors-1， IGF-1)，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的表达，从而减少肝脏的重量和囊肿的大小。对2名患者的临床观察表明，3～6个月的生长抑素类似物治疗能显著降低肝脏体积的15%～38%[16]。生长抑素类似物的耐受性好，副作用例如腹泻和腹部绞痛发生于第1次注射，不过在长时间使用后消失。另一种药物是mTOR抑制剂，此类药物具有较强的抗增殖作用。对16个有肝囊肿的肾囊肿患者肾移植后的试验发现，mTOR抑制剂西罗莫司在治疗19.4个月后肝体积减少了11.9%，而使用安慰剂的患者肝体积增加了14.2%[10]，然而在一些二期的临床随机对照研究中并未发现mTOR抑制剂在人类或小鼠模型中效果较好[17-18]。
4.2 手术治疗
B超引导下囊肿穿刺抽液为最常用治疗手段，抽液后患者症状可短期内消失或减轻，痛苦少，患者易接受。但是由于囊肿壁未受破坏仍能分泌囊液，故不久囊肿腔内又再次充满囊液，有时还可继发感染或出血，症状在短期内复发甚至加重。在囊肿穿刺抽液的基础上，CT引导下囊肿穿刺无水乙醇硬化治疗已得到广泛应用[19]，其并发症少，但因囊肿多，乙醇注射不宜超过100ml/次，因而疗效不理想，多次注射发生囊肿感染概率较高。张沛怡等[20]采用高浓度醋酸作为硬化剂治疗多囊肝具有较好的治疗效果。醋酸由于穿透力更强、杀菌作用更有效，而且可以根据具体情况调整醋酸浓度，无需大剂量注射，因此，可以同时或分别治疗多个囊肿，是目前最为有效的治疗多囊肝的方法之一。经导管超声选择性肝动脉栓塞可以作为治疗多囊肝的一项新的安全、有效的技术,栓塞治疗的安全性高，可以重复实施，对不愿接受外科治疗的患者是一种很好的选择。Wang等[21]通过对肝动脉栓塞后的患者随访发现，肝总体积及肝内囊肿总体积显著缩小，且副反应小。
肝表面的囊肿可进行手术开窗，主要适用于Gigot分级Ⅰ型、Ⅱ型的患者。由于囊肿数目多，散布全肝，或位于肝实质内的囊肿无法开窗而不断增大，或囊肿开窗不够大，不久因粘连封闭囊壁再次形成新的囊肿，症状在短期内又会复发，所以单纯手术囊肿开窗的方法已很少采用。肝切除联合囊肿开窗术，可切除尽量少的肝实质而去除主要的囊肿，肝切除范围及囊肿开窗的比例对长期效果具有直接影响，术后出现胸水、腹水、出血、胆漏等并发症的概率明显高于因其他疾病而进行的肝切除，且囊性病变越重，术后并发症出现率越高，术后仍存在复发的可能。
4.3 肝移植
自Starzl等[22]首例报道对多囊肝进行肝移植以来，不断有作者报道对严重多囊肝患者进行肝移植治疗，临床症状均显著减轻，其中80%为女性患者。肝移植是终末期多囊肝的唯一治疗方案，一项多中心的研究表明[23]，肝移植患者1年和5年的生存率较高，分别为94.8%和92.3%。对于接受肝移植的多囊肝患者，围手术期发病率为40%～50%，总死亡率为10%～17%[24]。
目前多囊肝的病因和发病机制还不明确，临床上也没有彻底的治愈方法。对于有症状的患者，治疗方案可根据症状的严重程度进行选择，目前肝移植是Gigot Ⅲ型多囊肝最有效的治疗。药物治疗虽然可以减少肝体积，延缓疾病的进展，但疗效仍不确切，需要扩大样本量进行大量的临床随机对照研究来验证。随着研究的不断进展，一些新的治疗方法也会不断出现，肝囊肿的治愈也将成为可能。
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Research progress on etiology，diagnosis and treatment of polycystic liver
【Abstract】Polycystic liver disease is an autosomal dominant genetic disease, often associated with adult polycystic kidney disease. The disease is often asymptomatic in the early stage, rarely affects liver function, but with the progression of the disease, there may be bloating, abdominal pain and abdominal mass, affecting normal life of patients. The etiology and pathogenesis are not clear, and the clinical treatments are less desirable. This article reviews the recent literatures published at home and abroad on the main cause, risk factors, classification, diagnosis and treatment of polycystic liver disease.
【Key words】polycystic liver; polycystic kidney disease; gene mutation
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.02.030
收稿日期：2014-05-20
基金项目：上海市浦东新区卫生系统重点专科项目(QJ020)
【中图分类号】R 575.2
【文献标识码】A
【文章编号】1008-0392(2015)02-0129-04