患者；(5) 严重的心肺功能障碍者。·临床研究·
【摘要】目的 研究老年急性期脑梗死患者发生卒中后抑郁(post-stroke depression, PSD)与其血清同型半胱氨酸(serum homocysteine, Hcy)水平的相关性。方法 选177例住院的急性期缺血性卒中的老年患者，并根据中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)[1]中抑郁发作的诊断标准将病例分成PSD组96例和非PSD组(对照组)81例。对所有入选患者在入院的次日进行血清同型半胱氨酸水平测定，比较两组患者血清Hcy的水平，并与PSD进行相关分析。结果 卒中抑郁组与卒中后非抑郁组血清同型半胱氨酸水平分别(21.44±7.35)μmol/L、(10.69±3.32)μmol/L，两组比较差异有统计学意义(P<0.01)。在卒中后抑郁组，血清同型半胱氨酸水平与抑郁程度(r=0.428,P<0.01)相关。结论 卒中急性期血清Hcy水平与卒中急性期抑郁有相关性。
【关键词】卒中； 卒中后抑郁； 同型半胱氨酸
卒中后抑郁(post-stroke depression， PSD)是一种常见的卒中后并发症，约6%～41%的患者于卒中后2周内罹患PSD[2]。PSD直接影响患者的神经功能康复和生活质量，而且有研究指出PSD会增加卒中后的死亡率[3]。国内文献[4]报道，中国住院的卒中患者10例中就有3例在卒中发生2周后被诊断为PSD。本研究主要探讨老年缺血性卒中患者其亚急性期抑郁发生与其急性期血清Hcy水平有无相关性。
1.1 研究对象
选取自2012年10月至2013年10月在上海市闵行区中心医院神经内科住院的首次发病的老年缺血性卒中患者177例。
入组标准： (1) 首次发病，发病时间在72h内，年龄60～80岁；(2) 全部病例均符合中华医学会第四届全国脑血管病学术会议修订的脑血管病诊断标准中脑梗死诊断[5]并经头颅CT或MRI检查确诊。排除标准： (1) 发病前明确诊断为抑郁或伴有器质性精神疾病者；(2) 因视力、听力、语言表达、意识障碍、理解障碍无法配合检查者；(3) 有严重影响日常生活能力或影响Hcy代谢的内分泌、血液、风湿病、消化系统及营养不良等疾病者；(4) 脑出血、蛛网膜下腔出血及癫患者；(5) 严重的心肺功能障碍者。
所有符合标准入选的研究对象通过CCMD-3分为PSD组(96例)与非PSD组(81例)。PSD组根据HAMD评分分为轻、中、重度抑郁。PSD组96例，其中男60例，女36例，平均年龄(69.56±6.38)岁；非PSD组81例，其中男56例，女25例，平均年龄(69.04±6.05)岁。
1.2 方法
1.2.1 抑郁评定 所有入组患者于入院第10天根据CCMD-3对PSD进行定性诊断，并对PSD组患者进行汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评定其抑郁程度，7分≤总分≤17分为轻度抑郁，17分<总分≤24分为中度抑郁，总分>24分为重度抑郁[6]。
1.2.2 神经功能缺损评定 所有入选者于入院24h内采用美国国立卫生院神经功能缺损评分量表进行评分。
1.2.3 标本收集及测定 全部入组患者于入院第2天晨起空腹采外周静脉血3ml，经EDTA抗凝，离心半径8cm，3500r/min，离心10min后，分离血清。用荧光偏振免疫分析仪(fluorescence polarization immunoassay， FPIA)检测血清同型半胱氨酸水平，使用日立Hitachi7600全自动生化分析仪，试剂盒、质控物、稀释液等均使用日立公司提供的配套产品，操作按试剂盒说明书进行。
1.3 统计学处理
采用SPSS 19.0软件包进行数据处理及统计分析，所用计数资料采用频数、百分比表示，组间比较采用卡方检验。计量资料符合正态分布的采用
±s表示，组间比较用单因素方差分析，Scheffe检验(参数法)或两独立样本的t检验，采用双变量相关分析分析两个变量之间相关关系。所有检验均采用双侧检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2.1 一般资料比较
对两组研究对象的性别、年龄、神经功能缺损、相伴随疾病等因素进行统计学分析(t检验或χ2检验)，结果显示两组研究对象各项指标差异无统计学意义性，见表1。
表1 两组基线资料比较
Tab.1 Comparison of baseline data of two groups
组 别年龄/岁男性NIHSS脑梗死部位(左侧)高血压糖尿病PSD组69.56±6.3860(62.5%)5.05±2.2348(50%)73(76%)37(38.5%)对照组69.04±6.0556(69.1%)4.51±1.9140(49.4%)55(67.9%)29(35.8%)t值或χ2值0.5590.8571.730.0071.4540.141P0.5770.3550.0850.9350.2280.707
2.2 PSD组和对照组血清Hcy水平比较
PSD组(96例)血清Hcy平均水平(21.44±7.35)μmol/L与对照组相(81例)平均水平(10.69±3.32)μmol/L相比，差异有统计学意义(P<0.01)。PSD组96例患者中75例有高Hcy(HHcy)(78.1%)，对照组81例患者中7例有HHcy(8.6%)，PSD组HHcy阳性检出率较对照组高，差异有统计学意义(χ2=85.3，P<0.001)。
2.3 不同抑郁程度的PSD患者血浆Hcy水平比较
根据HAMD评分结果，将PSD组患者分为轻度、中度、重度3组，将3组Hcy测评结果进行单因素方差分析和Scheffe检验(参数法)进行两两比较，结果显示，三组间差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。采用双变量相关分析PSD患者的抑郁程度与血清Hcy水平之间的相关关系，结果显示Spearman相关系数为0.428>0，说明两变量呈正相关，其相关系数的双侧检验的P<0.01，说明该相关系数具有统计学意义。
表2 两组间血清Hcy水平比较
Tab.2 Comparison of serum Hcy levels between two groups
组 别n血清Hcy/(μmol·L-1)t值P值PSD组9621.44±7.3512.86<0.01对照组8110.69±3.32
表3 不同抑郁程度血清Hcy水平测定结果
Tab.3 Serum Hcy levels in patients with different degree of depression
组 别nHAMD评分血清Hcy/(μmol·L-1)轻度抑郁4511.53±2.0818.52±5.48中度抑郁3818.61±1.0522.17±6.74重度抑郁1326.31±3.0429.38±8.68
PSD是卒中后继发抑郁症,临床表现为睡眠障碍、兴趣缺乏等[7]，PSD常常会导致更为严重的神经功能缺损和认知功能障碍，增加了脑卒中的致残和致死率[8-9]。但由于国内学者及临床医生对该疾患的认识相对不足，临床诊断率低。PSD的发病机制较为复杂，目前尚未有一项较为准确的机制或指标。近年来有多项研究表明Hcy可能参与了PSD发病的重要环节，文献[10]研究表明，血浆Hcy水平升高明显增加抑郁症的发病风险。一项大样本流行病学研究[11]显示，高水平Hcy可以增加抑郁症的患病风险，Hcy每降低0.19mg/L，可以减少20%的发病率。本研究中发现在老年缺血性卒中患者中，其亚急性期的PSD的发生与其急性期的血清Hcy浓度有明显的相关性。老年卒中后抑郁患者Hcy水平高于非抑郁患者，与Almeida等[12]、Beydoun等[13]大样本研究结果一致。本研究以老年急性缺血性卒中患者为研究对象，说明Hcy可能是老年患者发生PSD的重要因素。同型半胱氨酸可能能作为观察老年PSD发生的一个生化指标[14]。血清同型半胱氨酸是人体内的一种含硫氨基酸，其人体正常水平5～15μmol/L，绝大多数健康成人的血清同型半胱氨酸水平处于正常范围[15]。同型半胱氨酸对于卒中后抑郁的致病机制，目前也尚无明确可信的证据。其与抑郁发生的相关机制可能涉及以下几个方面[16]： (1) Hcy升高对脑内单胺类递质代谢的影响。血浆中Hcy异常升高提示Hcy再甲基化生成蛋氨酸的能力下降。而蛋氨酸是S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine， SAM)的前体。而SAM是脑中包括单胺递质在内的许多神经递质等的甲基供体。SAM的生成减少，使得甲基化代谢无法正常进行，进而引起生成过程中需要甲基的单胺、神经递质等生成减少；(2) Hcy明显影响DNA的甲基化。通过影响基因启动子区甲基化，从而影响各种与抑郁关的各种神经递质代谢相关基因的表达，如5-羟色胺转运体基因等，DNA的低甲基化可能是抑郁症的生物学特征之一；(3) 高同型半胱氨酸可以影响能量储存和利用的重要化合物-肌酸和磷酸肌酸的含量，引起脑的能量代谢紊乱；(4) 高同型半胱氨酸使一氧化氮(NO)的生成量及一氧化氮合酶(NOS)活性明显降低；(5) Hcy造成脑血管内皮细胞损伤，从而影响神经细胞的再生等。本研究着重于老年卒中亚急性期PSD与急性期血清同型半胱氨酸水平的相关性研究，突出早期影响PSD发生相关的血液生物学指标。本研究显示卒中急性期血清Hcy水平与卒中亚急性期PSD具有相关性，且PSD的严重程度与其血清Hcy水平增高程度相关，提示急性期HHcy可能影响卒中亚急性期PSD的发生和进展，有利于对卒中后抑郁的早期监测。对于合并高同型半胱氨酸血症的卒中患者如果尽早给予维生素B6、维生素B12及叶酸等药物进行干预，可能同时对缺血性卒中二级预防有利，亦有可能降低PSD的发生率,从而达到改善预后提高生存质量的目的。Hcy水平增高与PSD相关性有待进一步进行大样本的前瞻性队列研究明确，高Hcy影响PSD的机制有待进一步研究明确。
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Correlation serum homocyteine levels with post-stroke depression in elderly patients with acute ischemic stroke
【Abstract】Objective To investigate the relationship between serum homocysteine (Hcy) levels and post-stroke depression (PSD) in elderly patients with acute ischemic stroke. Methods One hundred and seventy-seven elderly patients with acute ischemic stroke were enrolled in the study. The patients were evaluated with Chinese Classification and Diagnostic Criteria of Mental Disorders-3 (CCMD-3), and 96 cases were classified as depression (PSD group) and 81 cases as non-depression (non-PSD group). Serum Hcy levels were measured with fluorescence polarization immunoassay on d2 of admission. The correlation of serum Hcy levels with PSD was analyzed. Results Serum Hcy levels in PSD group were significantly higher than those in non-PSD group [(2]1.44±7.35)μmol/Lvs(10.69±3.32)μmol/L,P<0.01].The levels of Hcy were correlated with the degree of depression (r=0.428,P<0.01). Conclusion Serum homocyteine levels are associated with post-stroke depression in elderly patients acute ischemic stroke.
【Key words】stroke; post-stroke depression; homocysteine
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.02.012
收稿日期：2014-08-04
基金项目：上海市科委重点资助项目(11411952100)；上海市第十人民医院优秀学科带头人资助计划(11RD102)
【中图分类号】R 743
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)02-0049-04