·综 述·
【摘要】糖尿病发病率逐年上升，伴有糖尿病神经病变的手术患者也增加。蛛网膜下腔阻滞麻醉作为局部麻醉的一种常规麻醉方法，也存在神经损伤风险，如局麻药神经毒性，麻醉穿刺损伤等。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者的局麻神经损伤风险可能会增加。本文对糖尿病患者进行蛛网膜下腔阻滞麻醉的相研究进展进行综述，为临床糖尿病患者实施蛛网膜下腔麻醉提供参考。
【关键词】糖尿病； 蛛网膜下腔阻滞麻醉； 周围神经病变
目前，全 球糖尿病患者数已超过3亿，中国接近1亿。糖尿病神经病变(diabetic neuropathy， DN)是糖尿病患者的主要并发症，中枢神经及周围神经均可受累，具有较高的患病率和病死率，发病机制尚未明确[1]。全面理解DN的机制及局部麻醉所致的神经损伤的机制，这对麻醉医生为糖尿病患者实施蛛网膜下腔阻滞麻醉尤为重要。从神经保护的角度，在术前与术中对患者进行有效的麻醉管理，有助于降低糖尿病患者的二次神经损伤风险。
1.1 糖尿病周围神经病变的定义和分类
DN是一种常见的糖尿病并发症，最常见的是慢性感觉、运动末梢对称性多神经病变(diabetic peripheral neuropathies, DPN)和自主神经病变。多伦多糖尿病神经病变共识小组对典型性DPN(diabetic sensorimotor polyneuropathy， DSPN)的定义是： 对称性，依赖性感觉运动多神经病变，由长期高血糖所致的相关代谢紊乱，心血管危险因素和微血管病变[2]。可以通过定量电生理学，感觉，自主神经功能检测等进行确诊。
关于糖尿病患者周围神经综合征的分类尚缺乏一致意见，根据美国糖尿病协会修改意见[3]，可分为两种。(1) 对称性单神经病变： 急性感觉神经病变，慢性感觉运动神经病变，自主神经病变(心血管，胃肠，泌尿系统)。(2) 局灶性多神经病变： 颅，躯干，四肢，近端运动(肌萎缩)，多发炎症性脱髓鞘多神经病变。
1.2 糖尿病周围神经病变的检测
DPN是一组多病因的临床和亚临床综合征，被定义为外周或自主神经纤维的进行性或局部退化，通常运用神经病学信号，症状和电生理测量来进行评估。密歇根神经病变筛选法、多伦多临床评估系统及糖尿病神经病变症状评分[4]等是临床操作中一些常用的筛查工具，包括数字等级量表和文字形式的调查问卷，其中的任何一种形式都可以单独应用。
DPN是一个复杂的渐进性广泛周围神经紊乱，包括麻木、刺痛、烧灼痛、剧烈痛、异常性痛。通常神经损伤初期是没有症状的，但也可以通过电生理检查和神经传导检测到。随着神经继续受到损伤，失去保护性防御感觉，可能出现膝反射和踝反射的减弱或消失，这可以通过振动和压力感觉检测诊断。临床中常用的DPN检测方法包括神经传导功能检查、定量感觉检查、神经纤维密度皮肤活检、微血管系统检测、神经末段氧压力测定及欧米诺方法等。
皮肤血流量测量是利用血管中红细胞运动的多普勒信号评估糖尿病对微血管灌注的影响。激光多普勒血流仪测量，不需要肢体接触、染色剂、示踪剂，操作简单，可在短时间内探测到皮肤任何部位的血流。速度向量技术应用二维超声测定肱动脉舒张末期内径、面积与血管病变为无创性判断糖尿病患者外周血管生物力学分析提供了新方法[5]。另外，血糖控制情况也可预测糖尿病并发症的发生[6]。
1.3 糖尿病神经病变的病理生理改变
DPN患者神经组织存在多种病理学改变，病变可累及轴索、髓鞘、神经元以及神经的滋养血管。周围神经轴索变性和脱失导致神经纤维的密度下降，尤以四肢远端为甚，这是心血管病变、代谢紊乱、氧化应激、神经营养障碍、细胞凋亡、自身免疫损伤、遗传等多种因素综合作用的结果，其中血管和代谢因素共同参与并影响DPN发展的所有阶段。在疾病早期以小的有髓神经纤维和无髓神经纤维出现变性脱失最为多见，可出现DPN感觉迟钝的症状。随着病情的发展，大直径的有髓神经纤维脱失，神经髓鞘损害的病理改变为斑块状脱髓鞘变性，镜检离体的单根神经纤维可见节段性髓鞘脱失，多数为远端轴索脱失造成的继发改变。大约有1/3的DPN和20%糖尿病患者会出现不良感觉，如烧灼感、锐痛、刺痛、电击痛或切割痛等。糖尿病神经病变患者神经元的损害则表现为背根神经节细胞脱失和脊髓前角细胞萎缩，椎旁和椎前自主神经节内交感神经节细胞的胞体和突起出现肿胀、变性和炎性改变。毛细血管基底膜增厚和管腔闭塞是糖尿病恒定的改变。血管病变首先出现在下肢，和神经损伤平行。神经束间的滋养小动脉壁增厚，透明变性，管腔狭窄和血栓形成。
研究[7]证实，在DPN病变过程中脊髓也存在不同程度的损害。使用非侵袭性磁共振成像技术，对比已确诊的DPN患病组和健康的非糖尿病对照组，可以观察到颈部和上胸部的明显低密度区。此外，另一项研究也证实了这种脊髓损害出现在DPN自然发病的早期阶段，研究者将受试的1型糖尿病患者分为3组(无DPN、亚临床DPN和临床DPN)并对其进行脊髓面积的测量，在亚临床和临床DPN组中观察到脊髓面积显著减少，脊髓面积与DPN严重程度的神经生理学参数之间显著相关。因此，该研究也说明了糖尿病神经病变的过程不仅局限于周围神经，似乎也涉及到脊髓损伤，并且发生在神经病变发展的早期阶段。
脊髓麻醉是临床常用的一种可靠的区域阻滞方法。研究显示，有20多种因素可影响蛛网膜下腔中局麻醉药物的分布，其中一些因素是明确的，还有一些因素是有争议的。Echevarria等[8]对糖尿病患者和非糖尿病患者用15mg 0.5%的布比卡因实施脊髓麻醉，发现两组患者的阻滞平面不同，脑脊液成分存在差异，麻醉作用完全消退的时间也延长，但随后Thornton等[9]认为神经的传导也可能会影响麻醉药扩散。
研究[10]认为，对于亚临床糖尿病患者，脊髓麻醉作为危险因素可能会加重双下肢神经损伤，认为有糖尿病或周围血管疾病的患者，由于麻醉带来的穿刺损伤、缺血、局麻药毒性作用可引起二次神经损伤，即双卡压假说(double crush hypothesis, DCH)。这一观点得到Al-Nasser等[11]的支持。对于中枢神经系统病变是否出现在亚临床DPN的病变早期阶段，实施糖尿病患者的脊髓麻醉前的颈椎脊髓磁共振成像和神经生理评估可能是有价值的，但仍需要进一步的研究来证明。
对于麻醉医生来说，如何对糖尿病神经病变患者实施安全有效的蛛网膜下腔麻醉则是一个重大问题。麻醉后的二次神经损伤，可能会影响患者的愈后。
2.1 局麻药物对脊髓的神经毒性
局麻药物的安全性和神经毒性的研究有许多报道，即使对已存在的复合型多神经病变患者使用安全剂量的局麻药物，脊髓麻醉或镇痛恢复后也可能出现暂时或永久性的神经损伤，如疼痛、感觉迟钝、感觉异常、肌肉无力或下肢运动功能下降等。
局麻药物对脊髓的神经毒性影响因素包括： (1) 局麻药的种类和剂量，利多卡因>丁卡因>布比卡因>罗哌卡因，暴露于局麻药物的剂量越大，其毒性的临床表现程度和组织学改变越明显。(2) 脊髓神经暴露时间，脊髓神经系统暴露于一定浓度的局麻药的时间越久,其毒性越强。(3) 局麻药物的浓度和比重，神经损伤程度呈浓度依赖性。(4) 体位，截石位时腰骶神经根被牵拉，使供应腰骶神经根的血液减少，此时接触局麻药物，易诱发神经毒性。(5) 其他，如局麻药物本身的特性及储存配伍方式，蛛网膜下腔脑脊液容积等，脑脊液具有稀释局麻药物的作用，脑脊液容积的减少是蛛网膜下腔阻滞平面较广泛的原因之一。此外，临床上局麻药物常与血管收缩药(如肾上腺素)配伍，延长麻醉时间的同时也增加了神经毒性。所以临床上使用局麻药物时，不仅应注意浓度的选择，其总剂量、作用时间对神经毒性的影响也不容忽视，即使是毒性最小的局麻药，在临床常规浓度下，一定作用时间、剂量也可引起神经毒性。
2.2 术前麻醉管理
不良的血糖控制是糖尿病神经病变发展的一个最重要危险因素，保持正常血糖是预防和逆转神经损伤的重要途径[12]。除了血清葡萄糖水平外，糖化血红蛋白的检测可以对糖尿病治疗的有效性进行评估。保持糖化血红蛋白水平<6.5%是临床管理的主要目标，这与糖尿病并发症的发生成正相关[6]。由于糖化血红蛋白不受短期血糖水平的影响，而是反应长期血糖的变化，因此，糖化血红蛋白不适用于监测围术期急性血糖变化，但它的升高可以预测糖尿病相关的微循环和大血管并发症的发生。对麻醉医师来说，术前评估的重点应该包括糖尿病的类型，家庭监测的方式和平常血糖控制水平，控制血糖的方法(饮食、药物治疗或胰岛素治疗)，另外，由于内源性葡萄糖和胰岛素生成的改变及外源性胰岛素的应用的影响，血糖水平在术前阶段可能会显著地偏离，医生也需要注意在糖尿病患者的术前管理中尽量避免低血糖的危害，这可能增加死亡率，严密监测血糖水平和其他相关药物的副作用以及交互作用的出现是必要的。
糖尿病患者需要比普通患者更严格的围术期管理，糖尿病患者接受手术面对的主要风险因素是糖尿病有关的终末器官病变，包括心血管疾病、自主神经病变、关节胶原组织障碍和免疫缺损。
2.3 术中管理
2.3.1 血流动力学的稳定 糖尿病神经病变患者在围手术期保持血流动力学的稳定非常重要。良好的血压控制可改善脉管系统对糖尿病神经病变的影响。在硬膜外麻醉或脊髓麻醉中，可以阻断手术应激引起的交感神经的激活和对激素新陈代谢的调节作用，这对有自主神经病变的糖尿病患者可能构成危害： (1) 低血压危害的发生，这种血流动力学的不稳定对有冠状动脉和脑血管疾病的糖尿病患者是极其危险的；(2) 糖尿病患者进行硬膜外麻醉后硬膜外脓肿的发生率增高。
治疗围术期血流动力学不稳定的糖尿病患者可能需要静脉输液管理或使用升压药物，临床操作中实施血流动力学监测，如肺动脉导管、中心静脉压或连续的动脉压力监测，也可能有利于评估并治疗血流动力学不稳定。静脉血管扩张药，如硝酸甘油或重组脑钠肽，可以有效地减少心室充盈压，但过度减少前负荷可能会影响心输出量并导致低血压。在某些情况下，使用有效的缩血管药物，如多巴胺和多巴酚丁胺，也是允许的。对自主神经病变的糖尿病患者血管升压药的使用比非自主神经病变患者更频繁，另外，合理使用各种升压药物，可以预防和维持糖尿病患者的血压稳定。
2.3.2 血糖控制 糖尿病本身对术中不会带来危险，而主要改变是终末器官。术中对血糖的管理应考虑手术类型、手术时间、胰腺、中枢神经状态、既往的治疗、糖尿病的分型等。近年来，对于围术期糖尿病患者进行严格的血糖控制是否能够确实改善手术愈后这一问题，一直存在争议。研究[13]使用替代法和胰岛素治疗脓毒血症的实验中，认为严格的胰岛素治疗和传统的胰岛素治疗方法在病死率和28d器官衰竭得分上没有显著性差异，强化治疗组的严重低血糖率高于常规治疗组。另外一项跨国调查[14]发现，严格的围术期血糖控制不总是有意义的，也可能引起一定的低血糖事件，低血糖也是糖尿病患者管理的重要问题。
大部分2型糖尿病患者为避免显著的高血糖需要胰岛素治疗。许多研究机构或医生发表了血糖控制的治疗准则。Wilson等[15]对不同的胰岛素输注方案进行了回顾总结，指出了这些准则中的差异，包括给药方式的不同、胰岛素含量、单次剂量的使用、胰岛素调节的计算、调整胰岛素方案的方法，并证明了连续注入胰岛素优于间歇注入胰岛素。
脊髓麻醉可以影响激素的新陈代谢和胰岛素的释放。在全麻诱导下，通过手术应激可以激活交感神经系统和下丘脑-垂体轴，引发血糖，肾上腺素，和皮质醇浓度的增加，但在硬膜外麻醉中可以避免这些物质的增加。Donatelli等[16]通过比较硬膜外麻醉镇痛与全麻后患者自控镇痛，证明了术前有胰岛素抵抗的患者，术后48h内，出现胰岛素抵抗发生率增加。
研究[17]观察到脊髓麻醉引起的交感神经效应可以阻滞人的胰腺功能，当高位脊髓麻醉(T2～T6水平)时导致胰岛素对葡萄糖反应的减慢，而低位脊髓麻醉(T9～T12)则没有这样的作用。此外，脊髓麻醉在保持患者清醒、减少手术应激反应的同时，还能够减少术中失血，并降低血栓栓塞的风险，但也伴随着如血流动力学不稳定、外周神经病变的恶化等缺点。充分了解糖尿病的类型、手术方式、是否怀孕、内科医生实施的治疗方法和术前血糖控制水平等将有利于术中血糖的管理，在围手术期严格的血糖监测和充分的血糖管理是必要的。
2.3.3 围术期感染 在围手术期，糖尿病患者感染增加的可能性因素包括术前营养状况欠缺、并发肥胖、已存在的免疫缺陷等。高血糖可以改变白细胞的功能，如多形核中性粒细胞。相关实验表明了糖尿病患者比非糖尿病患者多形核中性粒细胞的趋化作用、吞噬作用以及对细菌杀伤力都有下降，并发现多形核中性粒细胞的趋化作用下降可以用胰岛素治疗纠正。
糖尿病神经病变是糖尿病患者的主要并发症，有较高的患病率和病死率，因此，在选择椎管内麻醉时应做好术前评估，包括全面的体格检查及评估神经病变等。同时，周围神经病变并不一定单独存在，也可并发其他终末器官的疾病损害，如心血管疾病、自主神经病变、关节胶原组织障碍和免疫缺陷，麻醉医生应该注意并处理这些并发疾病，这也是减少神经进一步损伤的综合治疗方法。
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Progress on subarachnoid block anesthesia for patients with diabetic neuropathy
【Abstract】With the rising prevalence of diabetes, the number of patients with diabetic neuropathy who need surgical treatment are also increasing. As a conventional anesthetic modality, spinal canal anesthesia is generally safe and convenient, but it may cause potential nerve damage, including neurotoxic effect of local anesthetics and anesthetic puncture damage, which may be aggravated in diabetic patients. In this article we review the current progress on relevant issues of subarachnoid block anesthesia for patients with diabetic neuropathy.
【Key words】diabetes; subarachnoid block anesthesia; peripheral neuropathy
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.01.027
收稿日期：2014-04-13
基金项目：上海市浦东新区科委创新基金(PKJ-2011-Y37)
【中图分类号】R 614
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)01-0120-05