氨基酮戊酸光动力疗法治疗头面部基底细胞癌的疗效观察·临床研究·
氨基酮戊酸光动力疗法治疗头面部基底细胞癌的疗效观察【摘要】目的 探讨5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy，ALA-PDT)治疗头面部基底细胞癌的临床疗效。方法 对25例头面部基底细胞癌患者进行ALA-PDT治疗，每周1次，共治疗5次。3个月内，每2周随访1次；3个月后，每个月随访1次。结果 经过5次ALA-PDT治疗后，25例患者中，18例完全缓解，4例部分缓解，3例无效果。浅表型基底细胞癌治疗效果最好，完全缓解率达90%。随访6～19个月，18例完全缓解患者中2例复发，复发率11.1%。结论 ALA-PDT是一种临床疗效好，复发率低，无创伤性的治疗头面部基底细胞癌的有效方法。
【关键词】基底细胞肿瘤； 氨基酮戊酸； 光动力疗法
基底细胞癌是临床上常见的皮肤恶性肿瘤之一，也是皮肤非黑色素瘤中较多发的一种，好发于暴露部位的皮肤，特别是头面部。基底细胞癌发展缓慢，可以在较长时间内处于稳定状态，如不治疗可以出现破溃并侵犯深部组织，特别在头面部，造成外观上的损毁。临床上治疗本病主要手段为手术切除，但由于该病大多好发于头面部，对美容及外观上面考虑存在疑虑。5-氨基酮戊酸光动力疗法(5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy，ALA-PDT)因对肿瘤组织具有较好的选择性、无明显痛苦、无瘢痕形成、不受皮损数目和部位的限制、可重复治疗等特点，尤其对肿瘤发生在特殊部位，多发性、皮损面积大，不宜采用手术、激光等治疗的患者是一种较佳的替代治疗方法，已逐渐成为一种具有应用前景的皮肤浅表肿瘤治疗新选择[1]。同济大学附属第十人民医院皮肤科应用ALA-PDT治疗头面部基底细胞癌病例25例，取得良好的疗效，总结分析如下。
1.1 一般资料
共25例患者，全部来源于我科2010年1月至2012年10月的门诊病例或病房会诊的病例，所有病例均经过病理学检查确诊为基底细胞癌。男性17例，女性8例；年龄45～84岁，平均年龄70.1岁。病程6个月～7年，平均4.2年。病灶主要位于鼻部、额头、面颊、耳廓等。皮损面积0.8cm×1.0cm～3.0cm×3.2cm。其中浅表型20例，结节型5例。既往治疗情况： 10例曾经采用局部外用药物治疗，效果欠佳，5例曾行冷冻或激光治疗，10例未曾有治疗史。
1.2 方法
1.2.1 仪器 LED-IB光动力治疗仪购自武汉亚格光电技术有限公司，输出波长(633±10)nm，输出功率80mW/cm2。
1.2.2 药物 光敏剂ALA购自上海复旦张江医药有限公司，避光保存于4℃冰柜内。使用时根据皮损面积，用稳定性良好的单纯霜配制成20% ALA乳膏。
1.2.3 治疗方法 皮损常规消毒，用单纯霜将光敏剂ALA(每瓶118mg)配制成20%浓度，涂于无菌纱布，覆盖皮损及其周围0.5cm以内的区域，予以保鲜膜封包，促进药物吸收。作用3h后去除封包，暴露病灶，在395nm紫外光灯下可见到砖红色荧光，即示肿瘤组织细胞内原卟啉Ⅸ(PpⅨ)已经产生并蓄积，故为卟啉检测试验阳性。而周围正常组织无荧光发生，为试验阴性。用LED-IB 光动力治疗仪照射，波长635nm，功率80mW/cm2，能量密度100J/cm2。治疗间隔1周，共治疗5次。每治疗5次为一疗程，所有患者均接受1个疗程治疗，疗程结束判断疗效。
1.2.4 疗效判定 按文献[2]报道的标准进行疗效判断，完全缓解为病变消失或者组织学检查无异常发现，仅留有色素沉着或色素减退；部分缓解为肿瘤缩小50%及以上；无反应为肿瘤缩小不及50%或无明显变化。
1.2.5 随访 所有病例在进行ALA-PDT 治疗后的3个月内每2周随访1次，3个月后每月随访1次，在原消退皮损处出现新发损害者为复发。随访时间6个月～19个月。
2.1 治疗结果
所有25例患者皆接受5次的ALA-PDT治疗，完全缓解18例，占72.0%；部分缓解4例，占16.0%；无效3例，占12.0%。其中完全缓解的18例患者皆为浅表型基底细胞癌；部分缓解的4例患者中，2例为浅表型，2例为结节型；无效的3例患者皆为结节型基底细胞癌。浅表型基底细胞癌完全缓解率为90%。
2.2 治疗反应
所有患者皆无出现严重不良反应，8例患者出现不同程度的烧灼样疼痛感，其中6例患者治疗后48h内消失，2例疼痛持续时间较长，予以对症治疗后缓解。
2.3 随访结果
所有患者经过6个月～19个月随访(平均随访13.2个月)，18例完全缓解患者中2例出现复发，复发率11.1%，再次予以1个疗程ALA-PDT治疗后完全缓解。4例部分缓解患者中，2例浅表型患者再次予以1个疗程ALA-PDT治疗后完全缓解，随访10个月无复发；另外2例结节型患者及3例无效患者选择手术切除。
ALA是一种体内血红蛋白合成过程的前身物。正常情况下，ALA在细胞内的量很小，本身不产生光敏性。外源性ALA进入体内后，可被恶性肿瘤细胞或生长速度快的细胞选择性吸收和积累，并在细胞内转化为PpⅨ等卟啉类物质。细胞内的PpⅨ则是一种很强的光敏剂，经过特定波长的红光照射后即发生光动力反应，产生活性氧如单线态氧等而杀死增生活跃的细胞，而邻近正常组织细胞则不受任何影响。因为ALA进人体内后很快被代谢，不在体内产生蓄积，患者治疗后不需要避光，不产生光敏反应。ALA-PDT正是在这种理论指导下产生的一种新型的肿瘤消融疗法。近年来，ALA-PDT已成功应用于皮肤及部分内脏恶性肿瘤的治疗。它不但可选择性杀伤肿瘤细胞，对增生旺盛的细胞也有选择性杀伤作用，而对周围正常细胞无明显影响。
皮肤基底细胞癌是临床上常见的皮肤恶性肿瘤之一，由于该病发展缓慢，且以头面部等光暴露部位好发，传统的手术切除、冷冻、激光或放射治疗，虽也能达到良好的治疗效果，但对美观方面存在局限性，术后副作用和不良反应较大。Cosgarea等[3]对72例患者进行ALA-PDT治疗及手术治疗的结果进行对比，发现完全缓解率差异不大，分别为95.83%和95.65%，但术后美容角度上面差异明显，分别为100%比88.86%。在外观角度上光动力治疗皮肤肿瘤的优势明显： 皮肤创伤性小，可以保护皮肤外观及功能；靶向性准确，对周围正常组织损伤轻微；痛苦小，无瘢痕形成；可以反复治疗，无药物耐受性；对有手术禁忌证的患者，可提高其生活质量，延长生命；可以消灭隐性病灶，减少肿瘤复发机会等。ALA光动力治疗皮肤基底细胞癌在国内外已逐渐备受重视。本研究中，浅表型基底细胞癌完全缓解率为90%，与国外同类研究[4]结果相近。部分缓解的浅表型基底细胞癌患者，再次予以1个疗程治疗后皆完全缓解，与Dijkstra等[5]的结果一致，说明治疗的次数和治疗效果可能相关。对于复发的患者，再次予以1个疗程治疗后达到完全缓解，提示再次进行光动力治疗依然有效。本研究中，结节型基底细胞癌患者治疗效果较浅表型差，可能与ALA-PDT治疗的穿透度有关。Lippert等[6]比较了ALA-PDT治疗结节型基底细胞癌前采用CO2激光磨削与非采用者，完全缓解分别为92.9%与80.4%，表明磨削后ALA-PDT对较深的肿瘤治疗效果相对较好，提示给药深度与治疗结果有关。在后续的研究中，应使用高压无针注射器给药解决ALA给药穿透性浅的问题，从而为ALA-PDT治疗结节型基底细胞癌的临床应用带来了良好的应用前景。
本次疗效观察中，多名患者出现程度不一的烧灼样疼痛感，多数患者48h内自行缓解，2例患者疼痛时间较长，予以对症治疗后改善。文献[7]采用局部外用麻醉凝胶减轻ALA-PDT治疗引起的不适感，但改善效果并不令人满意。Pagliaro等[8]采用零下35℃的冷风对患者进行镇痛，虽有一定的效果，但是低温会延迟作用的反应，有一定的副作用。研究[9]发现，ALA-PDT治疗中先以小剂量30～50mW/cm2照射后再予以150mW/cm2照射，能有效减轻患者的不适感。通过治疗方式的改进及配套技术的探索，也许能更好地改善光动力治疗中的副作用。
综合上述，本研究认为ALA-PDT是治疗浅表型基底细胞癌的理想技术，尤其病灶在头面部等暴露部位的患者，在保证治疗效果的前提下，最大程度地减少不良反应和美观上的影响，是一种临床上有效安全的新技术。随着光动力治疗的不断应用，未来经过方法的改进和新药物的研发，将有助于增加光动力治疗的覆盖面并降低副作用，因此光动力疗法在皮肤肿瘤的治疗中将有十分广阔的前景。
【参考文献】
[1] Stebbins WG, Hanke CW. MAL-PDT for difficult to treat nonmelanoma skin cancer [J]. Dermatol Ther，2011，24(1): 82-93.
[2] Dougherty TJ. Photosensitizers: therapy and detection of malignant tumors [J]. Photochem Photobiol,1987,45(6): 879-889.
[3] Cosgarea R, Susan M, Crisan M, et al. Photodynamic therapy using topical 5- aminolaevulinin acid vs. surgery for basal cell carcinoma1 [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2013, 27(8): 980-984.
[4] de Haas ER, de Vijlder HC, Sterenborg HJ,et al. Fractionated aminolevulinic acid-photodynamic therapy provides additional evidence for the use of PDT for non-melanoma skin cancer[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2008, 22(4): 426-430.
[5] Dijkstra AT, Majoie IM, van Dongen JW, et al. Photodynamic therapy with violet light and topical 6-aminolaevulinic acid in the treatment of actinic keratosis, Bowen’s disease and basal cell carcinoma [J]. J Eur Acad Dermatol Venereol, 2001,15(6): 550-554.
[6] Lippert J, Smucler R, Vlk M. Fractional carbon dioxide laser improves nodular Basal cell carcinoma treatment with photodynamic therapy with methyl 5-aminolevulinate [J]. Dermatol Surg, 2013,39(8): 1202-1208.
[7] Skiveren J, Haedersdal M, Philipsen PA, et al. Morphine gel 0.3% does not relieve pain during topical photodynamic therapy: a randomized double-blind, placebo controlled study [J]. Acta Derm Venereol, 2006, 86(5): 409-411.
[8] Pagliaro J, Elliott T, Bulsara M， et al. Cold air analgesia in photodynamictherapy of basal cell carcinomas and Bowen’s disease: an effective addition to treatment: a pilot study [J]. Dermatol Surg， 2004，30(1): 63-66.
[9] Zeitouni NC, Paquette AD, Housel JP, et al. A retrospective review of pain control by a two-step irradiance schedule during topical ALA-photodynamic therapy of non-melanoma skin cancer [J]. Lasers Surg Med, 2013,45(2): 89-94.
5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy for craniofacial basal cell carcinoma
【Abstract】Objective To evaluate the therapeutic effect of 5-aminolevulinic acid mediated photodynamic therapy (ALA-PDT) for craniofacial basal cell carcinoma. Methods Twenty-five patients with craniofacial basal cell carcinoma were treated by ALA-PDT once a week for 5 times. The treated areas were observed every two weeks within 3 months and every one month after 3 months. Results After five treatments of ALA-PDT, among 25 patients 18 achieved complete response, 4 partial response and 3 no response. The therapeutic effect of superficial basal cell carcinoma was excellent with a complete response of 90%. After 6-19 months of follow-up, 2 of 18 complete response patients had tumor recurrence with a recurrence rate of 11.1%. Conclusion ALA-PDT is an effective, non-invasive treatment for patients with craniofacial basal cell carcinoma.
【Key words】basal cell carcinoma; aminolevulinic acid; photodynamic therapy
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.01.024
收稿日期：2013-12-10
基金项目：上海市科委引导项目(134119b0500)
【中图分类号】R 739.5
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)01-0110-03