二聚体临界值的研究·临床研究·
二聚体临界值的研究【摘要】目的 探讨更具临床价值的D-二聚体临界值及其在高龄下肢骨折患者术后血栓预防中的必要性。方法 对112例年龄>65岁的下肢骨折患者分别在术前第2天，术后第3、7、10天测定血浆D-二聚体水平。在术后第5天行双下肢血管多普勒超声检查。应用统计分析探讨更具临床价值的D-二聚体临界值。结果 术后D-二聚体水平较术前普遍升高。与深静脉血栓(deep vein thrombosis, DVT)阴性患者相比，DVT阳性患者D-二聚体水平显著升高。术后第3天，D-二聚体水平>3mg/L诊断DVT的灵敏度和特异度分别为88.37%和86.96%。统计分析显示，以3mg/L作为D-二聚体临界值，受试者工作特征曲线下面积最大。结论 以3mg/L作为D-二聚体临界值，在高龄下肢骨折患者术后血栓预防中更具临床价值。
【关键词】D-二聚体； 深静脉血栓； 高龄患者； 下肢骨折
静脉血栓栓塞(venous thromboembolism， VTE)已成为导致骨折术后患者死亡的重要因素。在多数患者中，VTE通常以下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis， DVT)引发的肺静脉栓塞(pulmonary embolism， PE)为首发症状，主要表现为急性呼吸困难、不明原因的意识障碍、胸痛、血氧饱和度降低或血压下降等。报道[1]显示，创伤后患者PE的发生率可高达0.55%，在高龄患者中的发生率可能更高。然而，对于DVT或PE的诊断及治疗目前仍存在诸多困境，如在其预防中需平衡出血与栓塞两个因素[2]。因此对于DVT或PE的早期诊断显得尤为重要。
D-二聚体(D-dimer， DD)是交联纤维蛋白稳定而特异性的降解产物，是继发纤溶的分子标志物[3]，也是目前临床监测DVT或PE的常用指标[4]。但多种因素亦可导致D-二聚体水平升高，包括高龄、组织损伤及感染等[5]，因此目前临床广泛应用的血浆D-二聚体水平临界值(0.5mg/L)造成其在DVT监测中过高的灵敏度和过低的特异度，使其临床应用价值受到限制[6]。本研究通过检测和比较高龄下肢骨折患者术前及术后血浆D-二聚体水平的变化，探讨术后监测D-二聚体的必要性，并进一步探索在高龄下肢骨折患者术后血栓预防中更具临床价值的D-二聚体临界值。
1.1 一般资料
入选同济大学附属第十人民医院2013年1至12月收治的112例年龄>65岁的下肢骨折患者，其中男性47例、女性65例，年龄65～89岁，平均(75±15.3)岁。其中髋关节骨折42例、股骨骨折19例、胫腓骨骨折21例、踝关节骨折12例及足部骨折18例。所有股骨颈骨折患者均接受髋关节置换术，粗隆间骨折患者均接受闭合复位髓内钉固定术(proximal femoral nail antirotation, PFNA)，其余患者均接受了切开复位内固定术。所有髋关节置换患者术后每日口服利伐沙班10mg抗凝，其余患者术后以低分子肝素4000U皮下注射抗凝。所有患者于术后3d内开始活动双下肢。
1.2 D-二聚体水平监测
分别于术前第2天，术后第3、7、10天对所有患者的血浆D-二聚体水平进行监测。采用全自动血凝仪ACL ADVANCE及配套试剂盒定量监测D-二聚体。
1.3 DVT及PE的诊断
采用彩色多普勒超声仪于术后第5天对所有患者进行双下肢动静脉超声检测。彩色多普勒超声诊断DVT标准为： 下肢静脉血管腔内无血流信号、彩色血流可沿着管壁与血栓一侧或两侧呈连续或断续通过，形成“轨道征”或静脉管腔充盈缺损末端呈游离状，彩色血流包绕血栓游离端，形成“轮廓征”。彩色多普勒超声证实DVT或出现PE症状时，患者接受两肺及纵隔CT扫描以明确PE。
1.4 统计学处理
所有数据均录入Excel软件，应用IBM SPSS 19进行统计学分析，采用t检验比较术前术后、DVT阳性与阴性组之间D-二聚体变化，以P<0.05为差异有统计学意义。拟合术后第3天D-二聚体水平诊断DVT的受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve， ROC)并通过比较曲线下面积(area under the curve， AUC)得出最具诊断价值的D-二聚体临界值。
112例患者中，43例(38.4%)术后第5天彩色多普勒超声诊断为DVT阳性，其余均为阴性。112例患者CT扫描均为阴性。与DVT阴性组相比，术后第3、7、10天，DVT阳性组的D-二聚体水平明显升高(P≤0.01)；术前第2天，D-二聚体水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。监测结果显示： 术后第3天，D-二聚体水平最高；术后第7、10天，D-二聚体水平逐渐下降(P<0.05)，见图1。
图1 不同时间的D-二聚体水平
Fig.1 D-dimer levels in different time
表1 DVT阳性组与DVT阴性组D-二聚体水平比较
Tab.1 Comparation of D-dimer levels of the DVT+and DVT-subgroups
时间DVTxsP值95%CI术前第2天+0.780.88术前第2天-0.691.010.62-0.26～0.51术后第3天+6.282.66术后第3天-1.631.06<0.013.02～4.77术后第7天+3.803.22术后第7天-1.270.94<0.011.60～3.39术后第10天+2.361.74术后第10天-1.130.95<0.010.29～0.62
术后第3天，以D-二聚体水平0.5、2、3、4、5mg/L 监测DVT，所得灵敏度和特异度见表2。拟合ROC曲线并计算曲线下面积，显示相比其它各临界值，以3mg/L作为D-二聚体临界值，受试者工作特征曲线下面积最大，为0.924，在高龄下肢骨折患者术后血栓预防中更具临床价值，见图2。
表2 术后第3天不同临界值的灵敏度及特异度
Tab.2 Sensitivities and specificities of different cut-off values on d3 postoperation
临界值/(mg·L-1)灵敏度/%特异度/%0.595.3518.84295.356.09388.3796.96479.0797.10572.10100
图2 术后第3天D-二聚体各临界值的ROC曲线
Fig.2 The ROC curve for D-dimer levels on the 3rd day after surgery
1. 以0.5mg/L作为临界值；2. 以2mg/L作为临界值；3. 以3mg/L作为临界值；4. 以4mg/L作为临界值；5. 以5mg/L作为临界值
研究[7]证实，在创伤患者中，血栓栓塞的发生率明显增高。VTE已成为导致骨折术后患者死亡的重要因素，在老年下肢骨折患者中DVT发生率更高[8]。也有研究[9]显示，90%的PE由DVT引起。因此，对于老年下肢骨折患者术后DVT的预防需引起广泛重视，同时，能快速、有效并无创地诊断DVT的方式亦尤为重要。
D-二聚体是交联纤维蛋白稳定而特异性的降解产物，是继发纤溶的分子标志物[10]，其出现反映了患者体内存在高凝状态，因此D-二聚体成为目前临床监测DVT或PE的常用指标。本研究显示，相比DVT阴性患者，DVT阳性患者术后第3、7、10天的D-二聚体水平明显升高(P≤0.01)，表明在高龄下肢骨折患者术后DVT的监测中D-二聚体确有重要价值。
本实验结果显示，相比术后第3天，术后第7、10天患者血浆D-二聚体水平持续下降，这可能与抗凝药物作用有关。因此，本实验应用术后第3天D-二聚体水平拟合ROC曲线，并计算分别以0.5、2、3、4、5mg/L作为临界值的特异度及灵敏度。ROC曲线显示，以3mg/L作为临界值可得到最大曲线下面积(AUC=0.924)，这与其他研究[11]报道的结果基本一致(AUC=0.9)。
也有研究[12]推荐在VTE的监测中，应用年龄相关的D-二聚体水平作为临界值： 年龄×10μg/L，通过比较该方法在本研究中不同D-二聚体水平的灵敏度及特异度，再对比本实验ROC曲线，结果显示该方法仍有局限性。
本实验结果显示，应用3mg/L作为D-二聚体水平临界值，在高龄下肢骨折患者术后血栓预防中更具临床价值。
【参考文献】
[1] Menaker J, Stein DM, Scalea TM. Pulmonary embolism after injury： more common than we think?[J]. J Trauma, 2009,67(6)： 1244-1249.
[2] Selby R, Geerts W, Ofosu FA, et al. Hypercoagu-lability after trauma： hemostatic changes and relation-ship to venous thromboembolism[J]. Thromb Res, 2009,124(3)： 281-287.
[3] Lazzarin P, Cesaro G, Puggina S, et al. Femoral and humeral head osteonecrosis in a patient with hypofibrinolysis and hyperhomocysteinemia. A case report and a review of the literature[J]. Reumatismo, 2004,56(3)： 202-210.
[4] 陈雪民,马宏星.V/Q显像、SCTPA和血浆D-二聚体分析在PE诊断中的价值[J].同济大学学报： 医学版,2010,31(1)： 84-88.
[5] Kline JA, Richardson DM, Than MP, et al. Systematic review and meta-analysis of pregnant patients investigated for suspected pulmonary embolism in the emergency department[J]. Acad Emerg Med, 2014,21(9)： 949-959.
[6] Janssen MC, Heebels AE, De Metz M, et al. Reliability of five rapid D-dimer assays compared to ELISA in the exclusion of deep venous thrombosis[J]. Thromb Haemost, 1997,77(2)： 262-266.
[7] Yenna ZC, Roberts C. Thromboprophylaxis after multiple trauma： what treatment and for how long?[J]. Injury, 2009,40(Suppl 4)： S90-S94.
[8] Chen F, Xiong JX, Zhou WM. Differences in limb, age and sex of Chinese deep vein thrombosis patients[J]. Phlebology, 2014.[Epub ahead of print]
[9] Danish SF, Burnett MG, Stein SC. Prophylaxis for deep venous thrombosis in patients with craniotomies： a review[J]. Neurosurg Focus, 2004,17(4)： E2.
[10] Enderson BL, Chen JP, Robinson R, et al. Fibrinolysis in multisystem trauma patients[J]. Trauma, 1991,31(9)： 1240-1246.
[11] de Moerloose P, Palareti G, Aguilar C, et al. A multicenter evaluation of a new quantitative highly sensitive D-dimer assay for exclusion of venous thromboembolism[J]. Thromb Haemost, 2008,100(3)： 505-512.
[12] Douma RA, le Gal G, Sohne M, et al. Potential of an age adjusted D-dimer cut-off value to improve the exclusion of pulmonary embolism in older patients： a retrospective analysis of three large cohorts[J]. BMJ, 2010,340： c1475.
D-dimer plasma level for venous thromboembolism after operations among elderly patients with lower limb fractures
【Abstract】Objective To evaluate the application of plasma D-dimer levels in prediction of venous thromboembolism(VTE) among elderly patients with lower limb fractures. Methods Plasma D-dimer levels were assessed in 112 patients aged over 65 with lower limb fractures 2d before surgery and on d3, d7, d10 after surgery. Doppler ultrasonography of the lower extremity was performed to evaluate for VTE on d5 postoperatively. The cut-off level of plasma D-dimer for predicting VTE was analyzed. Results Plasma D-dimer levels were systematically raised postoperatively, and there was significant difference between patients with and without VTE. Taking D-dimer level>3mg/L at d3 after surgery as indicator for VTE, the sensitivity and specificity were 88.37% and 86.96%, respectively. Conclusion Using a cut-off value of 3mg/L, plasma D-dimer levels can be used to indicate VTE with a high degree of sensitivity and specificity for elderly patients with lower limb fractures.
【Key words】D-dimer; venous thromboembolism; elderly patients; lower limb fractures
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.01.018
收稿日期：2014-07-15
【中图分类号】R 683.42
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)01-0083-04