和s的数据；病例诊断明确，实验组和对照组之间的差别仅为阿托伐他汀治疗剂量的差别或是否使用阿托伐他汀治疗，其他情况基本相同；入选患者无肿瘤等疾病史；同一临床试验若多篇报道，经筛选后选取最新、数据最翔实的一篇。·临床研究·
【摘要】目的 探讨他汀类降脂治疗对血同型半胱氨酸水平的影响及其临床意义。方法 计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane图书馆、Medline、CNKI、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊等数据库，检索时间从建库至2013年所有他汀类药物对血同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)影响的随机对照试验(RCTs)，由2名评价员独立筛选、评价文献和提取数据；应用系统评价软件R语言meta包对纳入研究进行加权定量合并，计算标准化均数差(standard mean difference,SMD)和95% CI，并绘制漏斗图来明确有无发表性偏倚。结果 共纳入26篇文献，32个研究，共计患者2451例。他汀类药物对Hcy影响的Meta分析结果显示： 与对照组相比，治疗组(在前者基础上加用他汀类药物)他汀类药物具有明显降Hcy作用(SWD=1.41，95%CI： 1.04～1.78，P<0.001)；对不同他汀类药物进行亚组meta分析，提示各亚组效应与总效应方向一致。结论 他汀类药物能有效地降低患者的Hcy水平。
【关键词】他汀类； 同型半胱氨酸； 高同型半胱氨酸血症； meta分析
血浆同型半胱氨酸通过抑制内皮细胞一氧化氮系统和激活活性氧而诱导内皮功能发生紊乱。近年来，发现其为心脑血管疾病的一个独立危险因素，与缺血性心_脏病、脑卒中、深静脉血栓等疾病密切相关[1]。动物实验发现他汀类药物能通过信号转导途径抑制高Hcy介导的血管内皮损伤，降低血浆Hcy水平。他汀类是目前临床应用最广的调脂药物，通过抑制胆固醇合成途径中的关键酶(即限速酶)羟甲戊二酰辅酶A(β-hydroxy-β-methyl glutarylcoenzyme a, HMG-CoA)起到降低血脂稳定斑块的作用，已有不少的临床报道证实他汀兼有降低血同型半胱氨酸水平的作用，但也有部分小规模临床研究认为两者无相互作用，各项临床研究的结果并不一致。为了进一步研究他汀类药物治疗对血同型半胱氨酸的影响，本研究搜集了国内外公开发表的有关文献进行分析，为心脑血管疾病的防治工作提供依据。
1.1 一般资料
研究对象为存在他汀类药物适应证的患者。对照组的干预措施为安慰剂或常规治疗，治疗组在前者基础上加用他汀类药物。观察指标为血Hcy水平。
1.2 文献纳入标准
为临床随机对照试验，研究结局效应指标能提取到和s的数据；病例诊断明确，实验组和对照组之间的差别仅为阿托伐他汀治疗剂量的差别或是否使用阿托伐他汀治疗，其他情况基本相同；入选患者无肿瘤等疾病史；同一临床试验若多篇报道，经筛选后选取最新、数据最翔实的一篇。
1.3 文献排除标准
重复发表的论文、综述、评论或讲座；质量较差、不符合文献纳入标准的相关资料；不能提取统计学内容的研究。
1.4 文献检索与筛查方法
以“他汀(statins)”、“同型半胱氨酸(homo-cysteine)”、“高同型半胱氨酸血症(hyperhomo-cysteinemia)”为检索关键词，计算机检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Medline、CNKI、中国生物医学文献数据库和维普中文科技期刊等数据库，检索时间从建库至2013年。另外用Google学术、Medical Martix等搜索引擎查找相关文献，并追溯已有文献的参考文献。必要时与通讯作者联系，以获取以上检索未完善的信息和数据。
1.5 质量评价和统计学处理
由双人独立阅读文献，按meta分析的要求整理各文献中的原始数据，建立数据库，并核对数据。应用改良Jadad量表评价文献质量，包括随机方法、随机化隐藏、盲法和撤出或者退出描述，得分1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。
采用R语言meta包进行meta分析，绘制森林图和漏斗图。本研究的观察指标为连续性变量，采用SWD和95% CI作为统计量(P<0.05为差异有统计学意义)。临床药物效果研究设计时常采用随机分组方式，故治疗组和对照组患者治疗前的Hcy水平相当，研究者通过比较两组治疗后Hcy水平的差值评价药物疗效。因此本研究首先对两组治疗前Hcy水平进行检验，若两组治疗前水平无明显差异，即可对他汀类药物降Hcy疗效进行meta分析。如入选研究较多，可对不同他汀类药物进行亚组meta分析。
1.6 异质性检验
若各研究结果间不存在异质性，则采用固定效应模型对数据进行合并；若各研究结果间存在异质性，则采用随机效应模型进行数据合并。
当纳入足够多的研究时，则进行漏斗图分析判断是否存在发表偏倚，必要时运用Begg’s检验定量评价发表偏倚。通过去除低质量研究进行敏感性分析检测。若临床试验提供的数据不能进行meta分析时，则只对其进行描述性分析。
2.1 文献检索结果
初检相关文献共404篇(英文210篇，中文194篇)。阅读后删除不相关研究及综述，保留相关文献45篇，发表时间从2001年到2013年，进一步阅读全文，排除不符合数据提取要求、内容重复和无对照的研究19篇，最终纳入文献26篇，其中英文文献3篇，中文文献23篇。
2.2 纳入研究的一般特征和质量评价
纳入的26篇文献的发表时间为2001至2013年，各个研究的背景时间具有连续性。各个研究都设置对照组，并详细列出纳入排除标准。其中有4篇文献包括两个研究样本，有1篇包括3个研究样本，所以纳入meta分析的研究样本共计32个，入选患者2451例，均为小规模样本研究。有27个研究[2-24]是他汀类药物加常规治疗与常规治疗疗效的比较；有3个研究[25-27]是他汀类药物加常规治疗疗效与安慰剂加常规治疗疗效的比较；有2个研究[15]是在前者基础上两组均加用同等量叶酸、维生素B12药物后的疗效比较。纳入的研究中，仅有1个研究[19]修改后Jadad评分为3分为低质量，其他研究(31/32)均属于高质量研究。
2.3 发表性偏倚
运用R语言meta包绘制漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚分析，结果显示散点分布基本对称(图1)；进一步运用Begg’s检验定量评价发表偏倚，得P=0.1219>0.05，提示发表偏倚不明显。
图1 纳入研究的漏斗图
Fig.1 The funnel plot of included trials
2.4 meta分析结果
2.4.1 他汀类药物对Hcy影响的meta分析结果 共计32个研究[2-27]入选进行meta分析。对研究数据进行异质性检验提示存在异质性，故采用随机效应模型进行meta分析。经计算，治疗组和对照组的治疗前Hcy水平相当(Z=-1.8510，P=0.0642>0.05)，见图2；故比较两组治疗后Hcy水平变化评价他汀类药物降低Hcy疗效。结果显示： 与对照组疗效相比较，治疗组加用他汀类药物后，Hcy水平下降1.41μmol/L(95%CI为： 1.04～1.78，Z=-7.4448，P<0.001)，提示他汀类药物具有明显降Hcy作用，见图3。
2.4.2 不同他汀类药物对Hcy影响的亚组分析结果 将入选研究数据按照他汀类药物不同分为阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀5个亚组，应用R语言meta包进行亚组分析。因氟伐他汀组[24,27]、普伐他汀组[26]纳入文章较少，不适合进行亚组分析。对阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀三组的数据分别进行异质性检验提示存在异质性，故均采用随机效应模型进行亚组分析。结果提示： 阿托伐他汀组有13个研究[2-12]，与对照组相比较，加用阿托伐他汀治疗后Hcy水平下降1.30μmol/L(95%CI为： 0.82～1.78，P<0.001)，差异有统计学意义；辛伐他汀组有10个研究[12-18]，与对照组疗效相比较，加用辛伐他汀治疗后，Hcy水平下降1.86μmol/L(95%CI为： 0.94～2.78，P<0.001)，差异有统计学意义；瑞舒伐他汀组有6个研究[19-23,25]，与对照组疗效相比较，加用辛伐他汀治疗后，Hcy水平下降1.33μmol/L(95%CI为： 0.41～2.25，P<0.05)，差异有统计学意义，见表1。3个亚组的效应方向一致，并与总效应的方向一致，提示本次研究结果是可靠稳定的。
表1 不同亚组对Hcy水平影响的meta分析
Tab.1 Effects of different subgroups on Hcy level
subgroupsKSMD95%CIZ值P值阿托伐他汀13-1.3012-1.7817～-0.8207-5.3074<0.001瑞舒伐他汀6-1.3304-2.2509～-0.4099-2.83270.0046辛伐他汀10-1.8618-2.7822～-0.9415-3.9648<0.001
图2 两组治疗前Hcy水平的meta分析
Fig.2 Meta-analysis of plasma Hcy levels between two groups before treatment
注： a、b表示同一文献中不同亚组
图3 两组治疗后Hcy水平的meta分析
Fig.3 Meta-analysis of plasma Hcy levels between two groups after treatment
注： a、b表示同一文献中不同亚组
在本次检索的文献中，样本规模最大的为Ridker等[28]的多中心研究，观察患者5315例(T/C=2705/2610)，其结果提示治疗组加用洛伐他汀20mg治疗12个月后患者Hcy较对照组的降低 0.2μmol/L，差异有统计学意义，与本次meta分析的结论是一致的；但因为该研究数据为百分位数表示，根据已有的数据无法转化为标准格式纳入分析，故不纳入此次meta分析。
根据中美两国疾控中心发布的数据，中美之间在心脑血管疾病的流行病学方面存在着巨大的差异： 美国心脑血管病发病率逐年下降，心血管病发病率明显高于脑卒中，中国则刚好相反，以脑卒中为主，且脑卒中发病的上升幅度明显大于心血管病。我国人群血浆Hcy平均水平比美国人群高出3～5mol/L，仅此一项，就使得我国脑卒中发生率高出美国人群25%以上。研究[29-30]表明： Hcy与不同危险因素同时存在时，呈现不同的交互作用，血浆Hcy升高可明显增强高血压心脑血管疾病的危险性，血管事件风险比正常人高28倍。
荟萃分析显示，血浆Hcy每增加5μmol/L，缺血性心脏病风险性增加33%，脑卒中风险增加59%；反之，血浆Hcy每降低3μmol/L，缺血性心脏病风险性降低16%，深静脉血栓风险降低25%，脑卒中风险降低24%[1]。临床上通常采用联合补充叶酸、维生素B6、B12的方法降低血浆Hcy，但是长期高剂量服用叶酸和维生素B12可能会刺激炎症反应，可能引起肿瘤发生的危险增高[31]。他汀类药物作为心血管病治疗的基础药物，在调节血脂、稳定斑块方面有着卓越的疗效；而在另一方面，动物实验发现他汀类药物治疗在早期即可改善内皮功能，降低Hcy浓度，此时组织内脂质水平尚未改变，提示该作用可能独立于降血脂效应之外[12]。本研究汇总分析的结果显示在临床中他汀类药物可有效降低患者Hcy水平，结合他汀类药物能有效减少患者心脑血管事件发生的作用，可能降Hcy效应也在其中发挥了一定的作用。
此次研究结果表明他汀类药物的降Hcy效应是存在的，对常用的阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀降Hcy效果进行亚组分析，显示各亚组效应与总效应的方向一致。未来还需要更多随机对照研究进一步探讨不同剂量他汀类药物和不同种类他汀类药物对Hcy的影响和机制，或者与他汀类药物与营养素的联合应用的治疗效果比较等，这对于他汀类药物临床应用方面是一个很好的补充。
由于可能存在的偏倚，应慎重解释本次研究的结果。入选的研究由于基础疾病不同、设计不同、采用不同标准等原因导致异质性较大，检索的唯一大规模研究[35]由于数据格式的原因未纳入进一步分析，仅在讨论部分进行描述性分析；有一些他汀类药物治疗的研究由于未设立对照组而不能纳入本次分析，其中包括一些不同剂量、不同种类他汀类药物间治疗效果比较的研究，这也可能对结果造成一定的偏倚。
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Effect of statins on plasma homocysteine： a meta-analysis
【Abstract】Objective To assess the influence and clinical significance of statins on plasma homocysteine. Methods Randomized controlled trials(RCTs) about the relationship between statins and plasma homocysteine were searched from PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Medline, CNKI, SinoMed, VIP and other databases before December 12 2013. The qualified literatures were selected and reviewed by two independent reviewers, then the extracted data from selected literatures were analyzed by using meta package of the R software. Meta-analysis of standard mean difference(SWD) and 95% CI were used to quantify the mean difference between treatment group and control group. The publication bias was evaluated by funnel plots. Results Thirty two studies involving 2451 patients were included. The results of meta-analyses showed that compared to control group, plasma homocysteine levels in treatment group (using statins) were reduced (SWD=1.41，95%CI： 1.04-1.78); and the curative effect of different statins showed the similar results as the overall effect of statins. Conclusion Statins can effectively reduce the plasma homocysteine levels of patients.
【Key words】statins; homocysteine; hyperhomocysteinemia; meta-analysis
doi：10.16118/j.1008-0392.2015.01.016
收稿日期：2014-03-21
基金项目：上海市卫生局重点项目(20124022)；上海市浦东新区卫生局人才培养计划(PWRl2010-03)；上海市浦东新区卫生局项目(PW2013E-2)
【中图分类号】R 541.4
【文献标志码】A
【文章编号】1008-0392(2015)01-0072-06